评价低溶解度化合物吸收特性的方法技术

本发明专利技术涉及评价赋形剂、ｐＨ及其组合对低溶解度化合物预期吸收特性的影响的方法，其包括以下步骤：评价低溶解度化合物和赋形剂组合在至少一种预定ｐＨ值的通量函数的变化。所述方法允许对能够优化药物分子即低溶解度化合物的吸收的赋形剂进行快速、准确并且经济的评价。此外，可不进行动物实验，并且在上述评价中可减少化合物的使用。因而，对候选药物的未来制剂效能（ｐＨ和赋形剂对溶解度和渗透率的影响）的筛选可以是合理可信的，这是因为所述方法是快速的、需要很少化合物的、性价比高的并且相当准确的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
根据独立权利要求1的前叙部分，本专利技术涉及评价赋形剂、pH值及其组合对低溶解度化合物的预期吸收特性的影响的方法；更具体地，根据独立权利要求20，本专利技术涉及编排成用于进行所述方法的计算机程序。
技术介绍
可电离的(ionizable)化合物的人肠吸收(human intestinal adsorption，HIA)可能同时取决于3个关键特性即溶解度、渗透率(permeability)和pKa(AvdeefA.，“Absorption and Drug Development”，Wiley Interscience，NY，2003)。以下研究举例说明了这种关联吸收潜力(Absorption Potential)(Dressman JB et al.，“J.Pharm.Sci.”，1985，74，588)、生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassification System)(Guidance for Industry，“Waiver of InVivoBioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid OralDosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”，FDA，Washington，D.C.，USA，August 2000)和最大可吸收剂量函数(MaximumAbsorbable Dose function)(Curatolo W.“Pharm.Sci.Tech.Today”，1998，1，387)。简言之，菲克的扩散定律(Fick’s law)是所有这些模型的基础。 在肠中，水溶性的弱碱在略呈碱性的区域(例如在远端回肠中)更好地被吸收，而弱酸在略呈酸性的区域(例如近端空肠)更好地被吸收。Brodie及其同事(Shore PA et al.，“J.Pcol.Exp.Therap.”，1957，119，361)对此进行了理论说明，他们引入pH分配假设(pH Partition Hypothesis)来解释pH对可电离的药物肠吸收的影响。用不同pH的药物溶液对大鼠的肠进行原位灌注。同时静脉内注射所述药物。调整药物在肠腔灌注液(luminal perfusate)中的浓度，直至没有任何净传递经过肠壁，从而可定义血液-肠腔屏障比例(blood-lumenbarrier ratio) (1) 如果只有中性形式的药物渗透过，那么可通过药物的pKa和肠屏障两侧之间的pH梯度来预测方程式(1)(Shore PA et al.，“J.Pcol.Exp.Therap.”1957，119，361) (2) 根据众所周知的享德森-哈格德(Henderson-Hasselbalch，HH)方程式，基于渗透率的pH依赖性推导出方程式(2)。原位肠灌注吸收率的直接测量证实了所述pH依赖性，这进一步支持了理论和观察结果在那些早期实验中是良好匹配的。 pH分配假设暗示膜渗透率在分子被最少带电的pH时是最大的。但这也是分子最小溶解的pH。特别需要注意的是，在Brodie的研究中所有测试化合物都具有相对高的水溶性。在吸收位点，不带电物质的量和中性物质穿过磷脂膜屏障的趋势都是预测吸收的重要因素。固有渗透系数Po表现了不带电物质的膜转运的特征。根据HH方程式，不带电物质的浓度Co取决于剂量、溶解度、分子的pKa和吸收位点的pH。 组合化学方法已趋向于对较高分子量的分子进行选择，可预测这些分子具有低的溶解度。“早期警告(early warning)”工具(诸如Lipinski’s‘Rule of5’(Lipinski C.，“Amer.Pharm.Rev.”2002，5，82))和通过二维结构来预测溶解度的计算机程序试图在研究过程的早期排除上述分子。另外，由于用来测量溶解度的早期方法过于简单，并且由于在研究测量中使用的有机溶剂(例如二甲基亚砜)具有遮蔽作用，所以许多溶解度有问题的分子没有被识别出来。可论证的是，基于浊度法的动态溶解度测量方法虽然是快速的，但只有在硅预测方法(silico prediction method)中才是可靠的(Glomme A.et al.“J.Pharm.Sci.”，2005，94，1)。 出于多种原因，对微溶性的(sparingly soluble)分子(例如化合物或药物)溶解度的测量是具有挑战性的。值得注意的是，HH方程式不能很好地预测微溶性分子的pH依赖性( CAS et al.，“Eur.J.Pharm.Sci.”，2004，22，387和US 6,569,686 B2)，这在很大程度上是由于普遍存在在溶液中的聚集物(aggregate)以及胶束样结构。上述聚集物具有通常高的溶解度(在仍然存在带电物质的pH溶液中)及敏感的温度依赖性。 渗透率测量也是具有很大不确定性的，这是因为结果尤其有赖于不同的实验室在所述测定(细胞膜渗透率测定和人造膜渗透率测定)中如何对测定pH、水溶液界面层(aqueous boundary layer，ABL)和不完全的质量平衡进行处理(AvdeefA.et al.，“Eur.J.Pharm.Sci.”，2005，24，333)。 因而，在药物研究和开发的候选物选择阶段中较准确(并且仍然快速)的溶解度和渗透率测量方法就及早地识别出真正有问题的分子而言应该是特别有用的( CAS et al.，“Eur.J.Pharm.Sci.”，2004，22，387和Glomme A.et al.“J.Pharm.Sci.”，2005，94，1)。 除所描述的pH、溶解度和渗透率对吸收过程尤其是HIA过程的影响外，赋形剂的使用也可能在本质上影响吸收过程尤其是微溶性分子的吸收过程。考虑到上述影响的复杂性，对能够优化吸收过程的适宜赋形剂进行评价是非常困难的工作。当今，所述评价通过进行动物实验来实施。动物实验通常花费相当多的时间，由此消耗相当大的精力，并且在伦理上是有争议的。 因此，需要伦理上可接受的方法，所述方法对微溶性分子即低溶解度化合物或药物的吸收特性进行快速的、需要很少化合物的、性价比高的并且相当准确的预测，并考虑到赋形剂对所述吸收的影响。
技术实现思路
根据本专利技术，通过独立权利要求1的特征部分所定义的方法及通过独立权利要求20的特征部分所定义的计算机程序来满足上述需要。优选的实施方案为从属权利要求的主题。 具体地，本专利技术提供评价赋形剂、pH值及其组合对低溶解度化合物的预期吸收特性的影响的方法，所述方法包括以下步骤在至少一个预定的pH值，对低溶解度化合物和赋形剂的组合的通量函数(flux function)的变化进行评价。 下文所使用的“低溶解度”是基于生物药剂学分类系统中对溶解度的定义，美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration)采用上述生物药剂学分类系统，将其作为生物利用度-生物等效性规则指南(“FDA guidance for indu本文档来自技高网...

【技术保护点】
评价赋形剂、ｐＨ值及其组合对低溶解度化合物的预期吸收特性的影响的方法，其特征在于以下步骤：在至少一个预定的ｐＨ值，评价低溶解度化合物和赋形剂的组合的通量函数的变化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历克斯埃弗蒂夫，曼弗雷德坎希，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，皮奥股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]