双丙戊酸钠中有关物质的测定方法技术

本发明专利技术公开了一种双丙戊酸钠中有关物质的测定方法，该方法将固态双丙戊酸钠转化成液态的丙戊酸，制备双丙戊酸钠样品，然后以气相色谱仪根据对照物质丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、（Ｒ，Ｓ）－２－异丙基戊酸对双丙戊酸钠样品中的有关物质的进行检测，能够对存在于缓释型、控释型及普通型的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、针剂、膜剂、气雾剂或注射剂的各类剂型中的双丙戊酸钠进行有关物质检查，提高现有的双丙戊酸钠的质量标准，为今后制定双丙戊酸钠的有关物质测定标准提供依据。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药品的检测方法，特别是涉及一种双丙戊酸钠中有关物 质的测定方法，该方法为我国制定双丙戊酸钠的测定标准提供依据。
技术介绍
双丙戊酸钠是在美国上市的一种精神病类用药，是应用于治疗癫痫、成 人偏头疼及双相情感型障碍的一线药物。目前，国内外已上市的双丙戊酸钠，在质量标准中均未规定有关物质检 査项及限度，这对临床用药的安全性构成了潜在的威胁。因此，为了严格控 制药品质量，保证其临床用药的安全有效，应对双丙戊酸钠进行有关物质检 査，提高现有的双丙戊酸钠的质量标准。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种，该方 法采用气相色谱法，以对照物质对双丙戊酸钠中可能残留的丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、(R，S) -2-异丙基戊酸、丙戊酸以及其他未知杂质进行检测。为了实现上述任务，本专利技术采取如下的技术解决方案一种，其特征在于，该方法将固态双 丙戊酸钠转化成液态的丙戊酸，制备双丙戊酸钠样品，然后以气相色谱仪根据对照物质丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、(R，S) _2-异丙基戊酸对双丙戊酸钠样品中的有关物质的进行检测，具体包括下列步骤 1)选择对照物质对照物质选择丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、(R,S) -2-异丙基戊酸、丙 戊酸；42) 样品制备取双丙戊酸钠原料适量，加水溶解，加酸适量使双丙戊酸钠全部酸化， 再加有机溶剂适量进行萃取，挥干有机溶剂，余残留液；3) 色谱条件气相色谱仪所用毛细管色谱柱选择固定相为强极性的聚乙二醇或者聚 乙二醇改良毛细色谱柱，进样口温度为220°C 300°C;柱温100°C 200°C，载气为氦气、氮气或氢气；4) 测定精密量取残留液0.1 0.2ul，注入气相色谱仪中，记录色谱图，图谱中 若显杂质峰，其各杂质峰面积的和不得超过总面积的3%。在上述样品的制备中，所述酸包括但不局限于磷酸、盐酸、硫酸、醋酸 等有机酸和无机酸。在上述样品制备中，所述有机溶剂包括但不局限于乙醚、石油醚、戊垸、 己垸、环己烷、辛垸、乙酸乙酯、二氯甲垸、三氯甲烷等低沸点易挥发的有 机溶剂。进样口优选温度为245°C 275°C 柱温优选温度为130°C 160°C。所述的聚乙二醇或者聚乙二醇改良毛细色谱柱，包括但不局限于这样几 种型号DB-WAX毛细管色谱柱(固定相为聚乙二醇)、AE'PEG-20M毛细管 色谱柱(固定相为聚乙二醇)、FFAP通用毛细管柱(固定相为硝基对苯二酸 (TPA)改性的聚乙二醇)。本专利技术的方法检测精确、灵敏度较高，专属性强，能够对存在于缓释型、 控释型及普通型的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、针剂、膜剂、气雾剂或 注射剂的各类剂型中的双丙戊酸钠进行有关物质检査，提高现有的双丙戊酸 钠的质量标准，为今后制定双丙戊酸钠的有关物质测定标准提供依据。附图说明图l是丁酸气相色谱图2是戊酸气相色谱图3是二烯丙基乙酸气相色谱图4是丙戊酸气相色谱图5是溶剂色谱图6是酸破坏样品气相色谱图7是碱破坏样品气相色谱图8是氧化破坏样品气相色谱图9是高温破坏样品气相色谱图10是最低检出量确定气相色谱图。下面通过附图和具体实验对本专利技术作进一步说明。具体实施方式 一、双丙戊酸钠中有关物质薄层色谱法考察实验为了保证检测结果的准确性，申请人首先进行了双丙戊酸钠中有关物质 薄层色谱法考察实验，目的是将固态双丙戊酸钠完全转化成液态的丙戊酸， 具体方法是1. 样品制备样l:取双丙戊酸钠原料适量，加乙醇溶解；样2:取双丙戊酸钠适量，加入适量硫酸，以水做溶剂，配制成同样1 等摩尔浓度的溶液(以丙戊酸计)；样3:取适量合成用前体丙戊酸，加乙醇溶解，配制成同样l等摩尔浓 度的溶液(以丙戊酸计)；混合样等量吸取上述样2、样3溶液，混匀。2. 薄层板及展开剂的选择取上述4个样品在不同薄层色谱条件下点样，进行分离试验，见表l。表l有关物质薄层色谱法考察<table>table see original document page 7</column></row><table>3、结论:通过采用不同薄层板和溶剂极性的实验研究发现双丙戊酸钠在乙醇中 只有部分转化为丙戊酸，而在酸性溶液中能够全部转化为丙戊酸。因此确定 所提供的样品处理方法中务须采用"酸化"步骤，将固态双丙戊酸钠完全转 化成液态的丙戊酸。二、双丙戊酸钠有关物质测定方法其它条件的研究 1、进样口温度及柱温的确定以丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、丙戊酸做对照，混合配制，通过混合样 品中有关物质的分离情况来确定合理的进样口温度和柱温。 仪器气相色谱仪。对照物质丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、丙戊酸。样品的配制分别取丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸适量溶于乙醚为对照溶 液，另取各对照溶液与双丙戊酸钠制成混合溶液。选用DB-WAX毛细管色谱柱30m*0.25mm*0.25 u m，载气为氦气，分 流比及进样量等条件相同下分别进样对照溶液和混合样品各3针，对比计算 有关物质的出峰时间平均值，考察进样口温度及柱温，见表2。表2检测温度的考察(平均值，n=3)<table>table see original document page 8</column></row><table>10(TC 200。C范围内的检测温度下丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、(R，S) -2-异丙基戊酸、以及丙戊酸能达到有效分离，符合测定要求。 2、载气的确定以丁酸、戊酸、(R，S) -2-异丙基戊酸、丙戊酸做对照，通过混合样品 中有关物质的分离情况确定理想的载气。仪器气相色谱仪。对照物质丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸和丙戊酸。样品的配制分别取丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸适量溶于乙醚为对照溶 液，另取各对照溶液及双丙戊酸钠制成混合溶液。色谱条件DB-WAX 毛细管色谱柱30m*0.25mm *0.25 u m;进样口温度26(TC;柱温145°C。分别以氦气、氢气、氮气为载气，分别进样对照溶液和混合样品各3针。结果三者不同载气条件下对照物质出峰时间基本一致，均能有效分离。 结论氦气、氢气、氮气作为本色谱检测条件的载气均较为理想的，但 优选载气为氦气。三、测定双丙戊酸钠有关物质的毛细色谱柱的研究1、 方法以丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、丙戊酸做对照，通过混合样品中有关物 质的分离情况来确定检测温度。2、 配制对照物质丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸和丙戊酸。样品的配制分别取丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸适量溶于乙醚为对照溶 液，另取各对照溶液及双丙戊酸钠制成混合溶液。3、 不同毛细色谱柱分离情况的考察分别进样对照溶液和混合样品各3针，对比计算有关物质出峰时间平均值，考察毛细色谱柱对有关物质的分离情况，结果见表3。<table>table see original document page 10</column></row><table>结论以表3结果可见DB-WAX毛细管色谱柱、FFAP通用毛细管柱、 AE PEG-20M毛细管色谱柱等固定相为强极性的聚乙二醇或者聚乙二醇改良 毛细色谱柱，对丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、以及丙戊酸完全达到分离，符 合测定要求。四、样品制备过程的酸和有机溶剂的筛选研究双丙戊酸钠样品的制备方法中主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双丙戊酸钠中有关物质的测定方法，其特征在于，该方法将固态双丙戊酸钠转化成液态的丙戊酸，制备双丙戊酸钠样品，然后以气相色谱仪根据对照物质丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、（Ｒ，Ｓ）－２－异丙基戊酸对双丙戊酸钠样品中的有关物质的进行检测，具体包括下列步骤：　１）选择对照物质：　对照物质选择丁酸、戊酸、二烯丙基乙酸、（Ｒ，Ｓ）－２－异丙基戊酸、丙戊酸；　２）样品制备：　取双丙戊酸钠原料适量，加水溶解，加酸适量使双丙戊酸钠全部酸化，再加有机溶剂适量进行萃取，挥干有机溶剂，余残留液；　３）色谱条件：　毛细管色谱柱选择固定相为强极性的聚乙二醇或者聚乙二醇改良毛细色谱柱；进样口温度为：２２０℃～３００℃；柱温：１００℃～２００℃，载气为氦气、氮气或氢气；　４）测定：　精密量取残留液０．１～０．２μｌ，注入气相色谱仪中，记录色谱图，图谱中若显杂质峰，其各杂质峰面积的和不得超过总面积的３％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：毛幼桦，
申请(专利权)人：陕西天森药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]