黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，公开了黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，所述黄连碱的结构式为式(Ⅰ)。本发明专利技术表明黄连碱对溃疡性结肠炎具有良好的治疗功效，并提供一种黄连碱的新用途，即用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物；黄连碱是黄连中天然来源的单体成分，尚未被报道有明显副作用，因此将黄连碱用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物，具有毒性小、安全性高的特点。

【技术实现步骤摘要】
黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
本专利技术属于医药领域，特别涉及黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
技术介绍
溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC)属于炎症性肠病(InflammatoryBowelDisease，IBD)的一种，是一种病因尚不明确的直肠和结肠的慢性非特异性疾病。临床主要表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便以及里急后重等，具有易复发、难治愈、易癌变的特点，已被世界卫生组织(WHO)列为现代难治病之一。中医将UC归为“肠癖”、“下痢”、“泄泻”等范畴，大肠湿热为其主要病机。该病在西方国家较为常见，近年来，我国UC的发病率呈明显升高趋势。目前，尚缺乏公认且疗效确切的治疗药物及方法，临床上对UC的防治药物包括免疫抑制剂、氨基水杨酸类、生物制剂、糖皮质激素等，虽具有一定的疗效，但存在副作用严重，易复发、病人耐受性低等问题。因此，探究可防治UC的有效安全的新药及其阐明其效应机制已成为相关临床研究的热点。传统中药黄连始载于《神农本草经》，为毛茛科植物黄连(CoptisChinesisFranch)、三角叶黄连(CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHisao)或云连(CoptisteetaWall)的干燥根茎。黄连为中医治疗湿热痢疾要药，具有“清热解毒，燥湿止痢”的功效，长于入中焦与大肠以治泻痢。现代药理研究证实，黄连具有抗炎、抗菌、胃肠保护、抗UC等作用，季胺型异喹啉类生物碱如小檗碱、巴马丁、黄连碱、表小檗碱、药根碱等为其主要活性成分，但一般认为其中小檗碱是治疗胃肠疾病的主要功效来源。当前研究仅表明黄连碱(COP)具有抗氧化、抗炎、抗菌、调节脂质代谢等多种生物学活性，但其在抗溃疡性结肠炎方面的作用尚未见报道，更没有将黄连碱用于制备治疗溃疡性结肠炎药物的先例。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，黄连碱可显著改善溃疡性结肠炎动物的病状，具有修复肠黏膜上皮屏障和减轻肠道炎症的作用，防治溃疡性结肠炎的效果显著。黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，所述黄连碱的结构式为式(Ⅰ)：所述黄连碱的分子式为C19H14NO4，分子量为320.32。本专利技术的实验表明，黄连碱可显著改善溃疡性结肠炎小鼠的体重下降、腹泻、血便、结肠缩短等症状，降低促炎细胞因子和增加抗炎细胞因子的表达，并通过抑制结肠黏膜细胞凋亡和增加紧密连接蛋白表达，保护结肠黏膜完整性，从而减轻溃疡性结肠炎。一种治疗溃疡性结肠炎的药物，以黄连碱作为活性成分，还包括药学上可接受的辅料。优选的，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、粘合剂或助悬剂中的至少一种。优选的，所述药物中黄连碱的质量含量为0.5-25％。优选的，所述药物的制剂形式为片剂、颗粒剂、胶囊剂或栓剂。优选的，所述药物的给药方式为口服或直肠给药。本专利技术采取给小鼠灌胃葡聚糖硫酸钠(DSS)溶液诱导构建溃疡性结肠炎模型，通过比较美沙拉嗪(5-ASA，常用于治疗溃疡性结肠炎)与黄连碱(COP)对溃疡性结肠炎的治疗效果，表明黄连碱在较低的剂量下也具有较好的治疗效果。实验表明，黄连碱可明显改善溃疡性结肠炎小鼠的结肠组织损伤情况。具体为有效恢复隐窝结构并减少结肠黏膜上皮坏死，改善黏膜下层水肿程度，减少炎性细胞浸润并降低MPO(髓过氧化物酶)活性。黄连碱还可显著减少溃疡性结肠炎小鼠结肠组织中促炎细胞因子，包括有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17和IFN-γ，并增加抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的含量。黄连碱还可修复DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜上皮屏障破坏情况。具体是通过增加结肠组织紧密连接蛋白(ZO-1、ZO-2、occludin和claudin-1)的表达水平，抑制促凋亡蛋白Bax的蛋白和基因表达及Caspase-3和Cytochromec的基因水平，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的基因和蛋白表达，并有效下调Bax/Bcl-2比值，从而改善DSS诱导的肠黏膜屏障功能破坏。黄连碱还可抑制NF-κB信号通路的激活。具体是通过显著上调胞浆内p65蛋白表达，下调胞核内p65蛋白表达，并降低p-IκBα/IκBα比值，从而抑制了NF-κB信号通路的激活。相对于现有技术，本专利技术的有益效果如下：(1)本专利技术表明黄连碱对溃疡性结肠炎具有良好的治疗功效，并提供一种黄连碱的新用途，即用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物；(2)相比于具有较明显副作用的美沙拉嗪，黄连碱是黄连中天然来源的单体成分，尚未被报道有明显副作用，因此将黄连碱用于制备治疗溃疡性结肠炎的药物，具有毒性小、安全性高的特点。附图说明图1表示黄连碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠症状的影响；(图1A)第0天至第8天每日体重变化；(图1B)DAI评分；(图1C)小鼠结肠长度的宏观图；(图1D)小鼠结肠长度差异的条状图。图2表示黄连碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠组织病理学损伤和MPO活性的影响；(图2A)小鼠结肠组织结构病理学变化，IFI：炎性浸润；(图2B)组织病理学评分；(图2C)MPO活性。图3表示黄连碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠促炎细胞因子和抗炎细胞因子表达的影响；(图3A)TNF-α；(图3B)IFN-γ；(图3C)IL-1β；(图3D)IL-6；(图3E)IL-17；(图3F)IL-10；(图3G)TGF-β。图4表示黄连碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜屏障功能的影响；(图4A)凋亡相关蛋白的Westernblot图；(图4B)Bax蛋白表达；(图4C)Bcl-2蛋白表达，(图4D)Bax/Bcl-2比值；(图4E)BaxmRNA水平；(图4F)Bcl-2mRNA水平；(图4G)Caspase-3mRNA水平；(图4H)CytochromecmRNA水平。图5表示黄连碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠紧密连接蛋白表达的影响；(图5A)小鼠结肠组织结构紧密连接蛋白表达的Westernblot图；(图5B)ZO-1；(图5C)ZO-2；(图5D)Occludin；(图5E)Claudin-1。图6表示黄连碱对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠NF-κB信号通路的影响；(图6A)NF-κB信号通路相关蛋白的Westernblot图；(图6B)NF-κBp65(核)(图6C)NF-κBp65(质)；(图6D)p-IκBα/IκBα。以上各图中与正常组相比，##表示P<0.01；与模型组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01。Control：空白组，DSS：模型组，5-ASA：美沙拉嗪(200mg/kg)，COP：黄连碱(25、50和100mg/kg)。具体实施方式为了让本领域技术人员更加清楚明白本专利技术所述技术方案，现列本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，其特征在于，所述黄连碱的结构式为式(Ⅰ)：/n

【技术特征摘要】
1.黄连碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，其特征在于，所述黄连碱的结构式为式(Ⅰ)：





2.一种治疗溃疡性结肠炎的药物，其特征在于，以黄连碱作为活性成分，还包括药学上可接受的辅料。


3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、抗氧剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李彩兰，鲁强，
申请(专利权)人：遵义医科大学珠海校区，
类型：发明
国别省市：广东;44