1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途技术

涉及1,2,4‑噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途，特别涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为法尼醇衍生物X受体(Farnesoid X receptor，FXR)激动剂的用途，该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防与FXR活性相关的疾病，例如胆汁郁积病症、糖尿病及其并发症、如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肥胖或代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和体重指数异常高的合并病症)、心血管疾病等。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种1,2,4-噁二唑类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于调节法尼醇衍生物X受体(Farnesoid X receptor，FXR)活性，进而用于治疗和/或预防与FXR活性相关的疾病的用途。
技术介绍
法尼醇衍生物X受体(FXR)作为一种胆汁酸激活的核受体，可直接或通过孤儿核受体小异二聚体伴侣(SHP)调控多种代谢相关基因的表达。FXR于1995年被发现，其命名源于该受体可以被超生理水平的法尼醇激活。近年研究发现，胆汁酸(Bile Acids，BAs)是FXR最主要的生理配体(Drug Discovery Today,2012,17,988)。异常水平的胆汁酸与肝部炎症和纤维化有关，相比甘油三酯，胆汁酸的蓄积是非酒精性脂肪肝的更重要致病因素。FXR的激活可通过降低肝部胆汁酸的合成和摄取，并提高胆汁酸外排，达到降低肝内胆汁酸蓄积净效应；FXR可上调SHP，SHP可抑制胆汁酸合成重要酶CYP7A1的表达，进而抑制胆汁酸合成(Pharmacol.Ther.2010,126,228-243)；此外，FXR可诱导FGF15/19激活FGFR4，进而启动JNK通路，以抑制CYP7A1的表达；FXR通过上调BSEP和MRP2，抑制NTCP降低肝细胞内胆汁酸水平，刺激胆汁酸在肝细胞小管膜分泌，抑制从门静脉的胆汁酸再摄取；FXR可通过OSTα/β调控胆汁酸转运，促进胆汁酸外排至循环系统，通过肾脏消除。FXR可改善胰岛素抵抗，FXR基因敲除小鼠表现出了糖代谢清除的受损，表明小鼠存在外周胰岛素抵抗。FXR激活对胰岛素抵抗的改善作用可能与以下机制有关：FXR可降低外周组织(如肌细胞)脂质的蓄积，进而降低脂质相关毒性，特别是针对饮食导致的肥胖患者(Acta.Pharmacol.Sin.2015,36,44-50)；小肠FXR的激活可促进FGF19释放入门静脉，FGF19具有一定的胰岛素增敏作用，另有报道FGF19具有降低体重作用，FGF19转基因小鼠表现了较强抵抗饮食诱导肥胖作用；FXR可降低糖异生和肝糖输出，胆酸喂养小鼠可抑制糖异生相关酶，如PEPCK、G6P等基因的表达，但对于SHP敲除小鼠无作用；FXR激动剂可降低小鼠PEPCK和G6P，同时降低肝糖的输出。FXR可通过多种途径降低甘油三酯和脂肪酸的产生，并促进其代谢。FXR可通过抑制SREBP1c的表达，抑制甘油三酯和脂肪酸的合成及分泌，促进VLDLR的表达，提升VLDL和乳糜微粒的清除，抑制APOC和MTP的表达，抑制VLDL的组装，诱导PPARα，促进脂肪酸的β氧化，诱导脂蛋白脂肪酶，进而增强脂蛋白和游离脂肪酸的代谢作用。FXR通过正调控SRBI、CEH、SCP2等促进HDL的摄取和胆固醇的逆转运，还可通过抑制PCSK9的表达和活性，增强LDLR和LDL的清除，达到降低胆固醇的作用(Curr.Opin.Lipidol.2016,27,295-301)。FXR可通过下调多种炎症相关基因的表达抑制炎症，FXR与炎症反应密切相关，FXR基因敲除小鼠具有较高的促炎症和促纤维细胞因子水平，包括TNFα、ICAM-1、α-SMA、TIMP-1、TGFβ等。FXR对炎症和纤维化的抑制可能与以下机制有关：FXR激活的主要炎症抑制机制是拮抗NFκB信号通路；FXR激活可以改善胆道阻塞、肠道菌群过度生长、粘膜损伤、肠道细菌移位等；FXR可诱导SOCS3的抑制因子，进而抑制STAT3信号通路；FXR的激活可提升MicroRNA mir29a，MicroRNA mir29a可调节多个胞外基质蛋白的表达。此外，另有研究表明，FXR可促进肝组织再生，且抑制干细胞肿瘤的发生。因此，FXR激动剂可用于脂质特别是甘油三酯蓄积，及甘油三酯蓄积导致的慢性脂肪和纤维变性引起的疾病和病症，例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)的预防和治疗(Adv.Ther.2016,33,291-319；Drug Discov.Today,2012,17,988-97)。目前，FXR激动剂已成为全球创新药物研发的热门之一。其中，甾体类FXR激动剂奥贝胆酸已成功获批用于原发性胆汁性肝硬化(PBC)，并在治疗NASH的临床研究(FlINT研究)表现出较好疗效，进一步FXR激动剂用于PBC和NASH治疗的合理性。但该药物作为甾体药物选择性较差，特别是对TGR5也有一定作用，容易导致严重瘙痒和高脂血症等副作用。此外，奥贝胆酸存在严重的肝肠循环，导致药物在体内存在较高蓄积，已引发安全性风险。因此，选择性更高和药代性质更优的非甾体FXR激动剂更加受到关注(Lancet,2015,385,956-65；N.Engl.J.Med.2016,375,631-643)。非甾体FXR激动剂研究较早的是GW-4604，该化合物具有较强的体外活性，但药代性质不佳，且由于二芳基乙烯结构具有安全性风险；目前，研发进展最快、最受关注的是PX-104，该药物具有较高的FXR激动活性和药代性质，在临床前药效学模型中表现出显著降低肝脂肪蓄积和损伤的疗效，现已进入针对NASH的临床II期研究(J.Pharmacol.Exp.Ther.2012,343,556-567；J.Med.Chem.2014,57,8035-8055)。尽管如此，PX-104的体外活性仍有进一步提升的空间，临床剂量相对较高。因此，持续地需要激动FXR的新型或改进的药物，以用于开发新的、更有效的药物来治疗NASH、NAFLD、PBC或其它与FXR相关的疾病。
技术实现思路
本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列含有桥环基取代的1,2,4-噁二唑骨架的化合物，并对其进行了FXR活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的FXR激动活性，并且可以被开发为治疗与FXR活性相关的疾病的药物。因此，本专利技术的目的为提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其中：Z选自：其中，X为CH、CF、N或NO；R2选自氢、卤素、烷基、环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团所取代；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素取代；Cy为芳基或杂芳基；R1选自-(CH2)m-R5或-O(CH2)m-R5；其中所述-(CH2)m-或-O(CH2)m-基团任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CO2H、SO3H的一个或多个基团取代；R5选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR6、NR6R7、-CO2R6、-C(O)R<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180711 CN 2018107560036一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，



其中：
Z选自：

其中，X为CH、CF、N或NO；
R
2选自氢、卤素、烷基、环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团所取代；

R
3和R
4各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素取代；

Cy为芳基或杂芳基；
R
1选自-(CH
2)
m-R
5或-O(CH
2)
m-R
5；其中所述-(CH
2)
m-或-O(CH
2)
m-基团任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CO
2H、SO
3H的一个或多个基团取代；

R
5选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、OR
6、NR
6R
7、-CO
2R
6、-C(O)R
6、-C(O)NR
6R
7、-N(R
6)C(O)R
7、-C(O)NR
6SO
2R
7、-S(O)
pR
6、-S(O)
pNR
6R
7、-N(R
6)S(O)
pR
7、或-S(O)
pNR
6COR
7；所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

R
6和R
7各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

或者R
6和R
7与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

每一个R
8可以相同或不同，且各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；

n为0、1或2；
m为0至6的整数；
p为0、1或2；
q为0至4的整数。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，其为通式(II)或通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，



其中，Z、n、Cy、R
1、R
8、q如权利要求1所定义。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，
其中，
Z为

R
2选自氢、卤素、烷基、环烷基，优选C
1-C
6烷基或C
3-C
6环烷基，更优选环丙基；所述烷基或环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团所取代；

R
3和R
4各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基，优选氢、卤素、C
1-C
6卤代烷基和C
1-C
6卤代烷氧基。



根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，
其中，n为1。


根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，
其中，
Cy为C
5-C
6芳基或5至6元杂芳基，优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基。



根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐，
其中，
R
1选自-(CH
2)
m-R
5或-O(CH
2)
m-R
5；

R
5选自氢、卤素、烷基、OR
6、NR
6R
7、-CO
2R
6、-C(O)R
6、-C(O)NR
6R
7、-N(R
6)C(O)R
7、-C(O)NR
6SO
2R
7、-S(O)
pR
6、-S(O)
pNR
6R
7、-N(R
6)S(O)
pR
7、或-S(O)
pNR
6COR
7，优选-C(O)R
6、-C(O)NR
6R
7、-S(O)
pR
6、-S(O)
pNR
6R
7，更优选-C(O)R
6或-S(O)
pNR
6R
7，甚至更优选-COOH；

R
6和R
7各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；

或者R
6和R
7与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基；m为0至6的整数，优选0、1或2；更优选0。



根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷惠军，闫旭，宗利斌，刘春艳，史建新，王斌，米桢，司春枫，
申请(专利权)人：中国医药研究开发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11