用于预防或治疗纤维化症的药学组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物，可以有效抑制纤维性组织的增殖，用于预防和/或治疗纤维化症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗纤维化症的药学组合物
本专利技术涉及一种含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物。
技术介绍
纤维化症是指纤维性结缔组织的过度沉积，这是由于纤维性组织的增殖与分解间的不均衡所致。这些疾病的一般特征是纤维化细胞的过度增殖，组织以及器官纤维化症通常包括由肺纤维化症、肝纤维化症、慢性胰腺炎、硬皮病、肾小球纤维化症以及因放化疗和组织移植等而发生的多发性器官纤维化症。肾纤维化症是一种由于肾组织发炎而累积的疤痕导致发生纤维化的疾病，肾脏的一部分变硬并丧失其功能。这导致慢性肾衰竭，慢性肾衰竭伴有贫血、凝血障碍、高血压、心肺器官和胃肠道的各种并发症和感染。如果肾脏功能下降至正常人的15％以下，则肾脏内红细胞生成素(erythropoietin)的生产低下，这导致红血球生成减少。另外，由于尿液分泌不活跃而引发的尿毒症会减少红血球的寿命并引起严重贫血。另外，尿毒症发病增加了引起全身感染的几率，这成为败血症发病的主要因素。就肺纤维化症而言，已知特发性肺纤维化症(idiopathiCpulmonaryfibrosis，IPF)是引起纤维化的代表性疾病。已知其是由连续刺激上皮细胞或杯状细胞引起造成损伤后因损伤部位的愈合过程异常而诱发的，但是其刺激因子尚不清楚。不过，虽然不能说肺的炎症直接导致肺纤维化，但众所周知，肺的炎症首先发生，继而在治愈为正常组织的过程中，由于特发性肺纤维化症患者与正常人之间的差异而引起了肺纤维化。纤维化的另一个主要机制是通过T辅助(helpertype)2型细胞因子激活和增殖成纤维细胞，诱发细胞外基质(extracellulaRmatrix)的沉积和纤维化。肝纤维化可以定义为由于肝脏内慢性炎症导致的细胞外基质过度沉积，当慢性肝病由于这种细胞外基质的过度沉积而持续时，结果由于肝内结构变形和肝细胞数减少而发展为肝硬化。作为与肝纤维化相关的代表性细胞，有肝星状细胞(hepaticstellatecell)、库普弗细胞(Kupffercell)和内皮细胞(endothelialcell)等。肝星状细胞被激活为生产细胞外基质的主要生产源，与增加包括胶原质在内的各种细胞外基质的生成相关。库普弗细胞存在于肝内的窦状血管腔(sinusoidalspace)内，激活的库普弗细胞生成的物质影响周围的肝细胞、内皮细胞以及肝星状细胞，促进肝纤维化。内皮细胞不仅在调节肝内血流中起着重要作用，此外也与因炎症或肝纤维化等而导致参与肝星状细胞增殖的生长因子和细胞外基质的生成有关。影响肝纤维化的细胞因子有转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)和血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)等。TGF-β是肝星状细胞的最强力的促纤维化细胞因子，肝星状细胞本身是TGF-β的主生产源。PDGF是肝星状细胞的最强力的促分裂与增殖细胞因子。在过去很长时间内，肝纤维化过程被认为是不可逆现象，但是最近报道了可以可逆地变化的事实，因而可以动态变化，准确地测量这种变化在临床上变得极为重要。本专利技术人确认了特定化学式的烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯基羟基酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐抑制、改善纤维化症的效果并完成了本专利技术。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供一种含有烷基氨基甲酰基萘氧基辛烯酰基羟酰胺、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物。用于解决问题的手段为了解决上述课题，本专利技术提供一种包含下述化学式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗纤维化症的药学组合物。[化学式1]在所述式中，R1为：以选自由卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、羟苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧亚基吡咯烷基、C1-3烷氧基苯基、二C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基以及三氟甲氧基苯基构成的组的一种以上取代基取代或未取代的C1-3烷基；以C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代或未取代的吡咯烷；或以C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶；呋喃；或C3-8环烷基，不过，未取代的C1-2烷基以及以C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基除外。在本专利技术的一种形式中，所述化学式1的化合物选自由下述化合物构成的组。1)(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，2)(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，3)(E)-N1-(3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，4)(E)-N1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，5)(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，6)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，7)(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，8)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺,9)(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，10)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，11)(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，12)(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，13)(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺,14)(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，15)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，16)(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，17)(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2-辛烯二酰胺，18)...

【技术保护点】
1.一种药学组合物，用于预防或治疗纤维化症，包含下述化学式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐来作为有效成分，其中，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180328 KR 10-2018-0035523;20190327 KR 10-2019-001.一种药学组合物，用于预防或治疗纤维化症，包含下述化学式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐来作为有效成分，其中，
[化学式1]



在所述式中，R1为：以选自由卤代苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、环己烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、羟苯基、四氢呋喃基、环己基、环己烯基、氧亚基吡咯烷基、C1-3烷氧基苯基、二C1-3烷基氨基苯基、C1-3烷基吡咯烷基以及三氟甲氧基苯基构成的组的一种以上的取代基取代或未取代的C1-3烷基；以C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苄基、C1-3烷基或C3-8环烷基羰基取代或未取代的吡咯烷；或以C1-3烷基或C3-8环烷基取代的哌啶；呋喃；或C3-8环烷基，不过，未取代的C1-2烷基以及以C1-2烷基吡咯烷基取代的C1-2烷基除外。


2.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，
所述化学式1的化合物选自由下述化合物构成的组：
1)
(E)-N1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
2)
(E)-N8-羟基-N1-(4-羟基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
3)
(E)-N1-(3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
4)
(E)-N1-(2-(二异丙氨基)乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)辛烯二酰胺，
5)
(E)-N8-羟基-N1-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
6)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苄基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
7)
(E)-N1-(4-氟苯乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
8)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
9)
(E)-N1-(2-环己烯基乙基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
10)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(3-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙基)-2-辛烯二酰胺，
11)
(E)-N1-(呋喃-2-基甲基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
12)
(E)-N1-(4-(二甲氨基)苄基)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
13)
(E)-N8-羟基-N1-(2-甲氧基乙基)-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
14)
(E)-N1-环己基-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-2-辛烯二酰胺，
15)
(E)-N8-羟基-2-((萘-1-基氧基)甲基)-N1-(噻吩-2-基甲基)-2-辛烯二酰胺，
16)
(E)-N8-羟基-N1-(4-甲氧基苯乙基)-2-((萘-1-基氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹重明，曹在平，车贤珠，金荣大，
申请(专利权)人：晶体基因技术株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR