使用耐受颗粒治疗乳糜泻制造技术

本公开涉及用于使用耐受免疫修饰颗粒来治疗乳糜泻的方法，所述耐受免疫修饰颗粒包封来自麦醇溶蛋白或其他相关蛋白的抗原物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用耐受颗粒治疗乳糜泻相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月8日提交的美国临时专利申请号62/628,233的优先权权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
本公开涉及使用耐受免疫修饰颗粒来治疗乳糜泻的方法，所述耐受免疫修饰颗粒包封来自麦醇溶蛋白或其他相关蛋白的抗原物质。通过引用并入以电子形式提交的材料本申请包含计算机可读形式的序列表(文件名：52341_Seqlisting.txt；6,713字节；2019年2月8日创建)作为公开的单独部分，其以引用的方式整体并入。
技术介绍
乳糜泻(CD)是一种常见的免疫病症，在欧洲血统的人群中估计患病率为0.3％至2.4％(Fasano2012)。该疾病由于对膳食谷醇溶蛋白(主要是麦醇溶蛋白)的异常T细胞应答而在遗传易感受试者中发展，所述膳食谷醇溶蛋白在肠道内被组织转谷氨酰胺酶脱酰胺化。当脱酰胺化的麦醇溶蛋白特异性CD4+T细胞识别固有层中抗原呈递细胞(APC)上的人白细胞抗原(HLA)-DQ/8或HLA-DQ2呈递的其同源麦醇溶蛋白表位时，它们被激活并产生促炎性细胞因子，如干扰素-γ(IFN-γ)。这会触发炎症级联，导致CD活检结果所见的特征性隐窝增生和绒毛变平。在肠上皮中，麦醇溶蛋白还触发肠细胞局部产生白介素15(IL-15)。此IL-15增加上皮细胞上主要组织相容性复合体(MHC)I类表面抗原(如MHCI类多肽相关序列A)的表达，并且还增加上皮内T细胞(即CD8+αβT细胞和γδT细胞，天然杀伤[NK]细胞)上相应MHC受体(如NKG2D)的表达，导致上皮细胞破坏。(Fasano2012；Green2007；Leffler2017；Mazzarela2008；Tack2010)T细胞活化引起的肠病产生通常在CD中观察到的慢性腹泻、腹胀/疼痛、便秘和其他胃肠道症状、肠通透性增加、吸收不良及隐匿性胃肠道出血。其他表现可能包括体重减轻、慢性疲劳、骨质疏松、难治性铁缺乏症、贫血、不育、儿童生长衰竭、关节炎、周围神经病变、疱疹样皮炎、麸质共济失调和恶性肿瘤(Farrell2002；Fasano2012；Fasano2001；Green2007；Leffler2017)。在罕见病例中，CD患者(主要是儿童)会经历危及生命的代谢紧急事件，称为乳糜危象(celiaccrisis)，其特征为继发于剧烈腹泻的低钾血症和酸中毒(Baranwal2003，Farrell2002；Fasano2012)。通过膳食改良来避免麸质，即“无麸质”饮食(GFD)是CD的唯一有效治疗方法，因为目前尚无药物能够可靠并安全地防止由于暴露于麸质而引起的粘膜损伤。虽然已显示GFD可以缓解疾病的许多症状，但严格依从性仍然很困难，并给乳糜泻患者的日常工作带来了额外负担。实际上，从饮食中完全消除麸质是不现实的，即使无意或少量重复摄入麸质也会阻止症状的完全恢复和肠道损伤的修复(Laurin2002；Leffler2017；Rubio-Tapia2013)。国际专利公布WO2010/060155公开了可能与乳糜泻有关的小麦蛋白的不同表位，并且描述了所有麸质蛋白在乳糜泻中都被认为是有毒的。在2006年，NCBI公共数据库Genbank包括来自制面包小麦(普通小麦)、大麦(Hordeinvulgare)和黑麦(Secalecerale)的麸质蛋白的345个条目。已经设计了许多疗法来诱导自身免疫疾病中的免疫耐受。但是，这些治疗在临床试验中仅产生边际功效(Kaukinen2014)。
技术实现思路
使T细胞耐受麸质的治疗方法可以潜在地治愈CD，从而消除与终生GFD相关的负担以及与如癌症等疾病相关的共病。本文提供了一种治疗受试者的乳糜泻的方法，其包括向所述受试者施用包封一种或多种麦醇溶蛋白抗原表位(GLIA)的耐受免疫修饰颗粒(TIMP)，其中所述颗粒以0.1至10mg/kg的剂量施用。本文还提供了一种用于降低受试者对麸质的敏感性的方法，其包括向所述受试者施用包封一种或多种麦醇溶蛋白抗原表位(GLIA)的耐受免疫修饰颗粒(TIMP)，其中所述颗粒以约0.1至约10mg/kg的剂量施用。在各种实施方案中，TIMP-GLIA以约0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、8.0mg/kg或10mg/kg的剂量施用。在各种实施方案中，TIMP-GLIA以约8.0mg、80mg、320mg、640mg或800mg的剂量施用。在各种实施方案中，TIMP-GLIA以单剂量或多剂量施用。在各种实施方案中，TIMP-GLIA通过静脉内、皮下、肌内、腹腔内或经口施用。在各种实施方案中，TIMP-GLIA包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。在各种实施方案中，TIMP-GLIA在表面上是羧基官能化的，即羧化PLGA。在各种实施方案中，TIMP-GLIA具有负ζ电位。在各种实施方案中，ζ电位在-80与-30mV之间、或在-70mV与-30mV之间、或在-60mV与-35mV之间、或在-50与-40mV之间。在各种实施方案中，TIMP-GLIA包含聚乳酸:聚乙醇酸的共聚物比率为约50:50的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。在具体实施方式中描述了其他预期的共聚物比率。在各种实施方案中，粒度为100至1500nm、或100至1000nm、或300至1000nm、或400至800nm、或200至700nm。在各种实施方案中，一种或多种GLIA抗原选自由麦醇溶蛋白、麦谷蛋白、大麦醇溶蛋白和黑麦醇溶蛋白(Secalin)或其抗原性片段或表位组成的群组。在具体实施方式中更详细地描述了可预期用于颗粒中的可诱导麸质敏感和乳糜泻的示例性抗原表位。在各种实施方案中，受试者接受无麸质饮食。在各种实施方案中，受试者具有HLA-DQ2.5(HLA-DQA1*0501/B1*0201)或HLA-DQ8.1(DQA1*0301/B1*0302)的遗传图谱。在各种实施方案中，受试者患有难治性乳糜泻。在各种实施方案中，TIMP-GLIA颗粒的施用改善了乳糜泻或麸质敏感的一种或多种体征或症状。示例性症状包括但不限于一种或多种选自由以下组成的群组的症状：体重减轻、疲劳、头痛、铁缺乏症、叶酸缺乏症、维生素D缺乏症、维生素B12缺乏症、绒毛萎缩、肠粘膜损伤和低骨密度。一种或多种症状包括主观症状，如绒毛萎缩、四聚体染色、ELISPOT、miRNA、外来体、RNA和DNA。在各种实施方案中，TIMP-GLIA在30分钟、1小时、2小时、3小时或更长时间内输注。在各种实施方案中，TIMP-GLIA以递增速率输注。在各种实施方案中，在初始输注15分钟后，递增速率加倍。在各种实施方案中，在输注的第二个15分钟之后，递增速率加倍，例如，是初始输注速率的4倍。在一些实施方案中，在约2.5小时内输注TIMP-GLIA，在第一个15分钟内以约20mL/小时输注，在下一个15分钟内以40mL/小时输注，并且在输注期间以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的乳糜泻的方法，其包括向所述受试者施用包封一种或多种麦醇溶蛋白抗原表位(GLIA)的耐受免疫修饰颗粒(TIMP)，其中所述颗粒以0.1至10mg/kg的剂量施用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180208 US 62/628,2331.一种治疗受试者的乳糜泻的方法，其包括向所述受试者施用包封一种或多种麦醇溶蛋白抗原表位(GLIA)的耐受免疫修饰颗粒(TIMP)，其中所述颗粒以0.1至10mg/kg的剂量施用。


2.一种用于降低受试者对麸质的敏感性的方法，其包括向所述受试者施用包封一种或多种麦醇溶蛋白抗原表位(GLIA)的耐受免疫修饰颗粒(TIMP)，其中所述颗粒以0.1至10mg/kg的剂量施用。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述TIMP-GLIA以单剂量或多剂量施用。


4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TIMP-glia是静脉内、皮下、肌内、腹膜内或经口施用的。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TIMP-GLIA包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。


6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TIMP-GLIA在表面上是羧基官能化的。


7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TIMP-GLIA具有负ζ电位。


8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ζ电位为-80至-30mV之间。


9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ζ电位为-60至-35mV之间。


10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述TIMP-GLIA包含聚乳酸:聚乙醇酸的共聚物比率为约50:50的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。


11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中粒度为100与1500nm之间。


12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中粒度为100与1000nm之间。


13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中粒度为400与800nm之间。


14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种GLIA抗原选自由麦醇溶蛋白、麦谷蛋白、大麦醇溶蛋白、黑麦醇溶蛋白组成的群组。


15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者接受无麸质饮食。


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【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·盖茨，
申请(专利权)人：库尔制药发展公司股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US