2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，涉及一类2,4,4‑三取代二氢噁唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。本发明专利技术所述的2,4,4‑三取代二氢噁唑衍生物及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药的通式如(I)所示：其中，MBG、X、Y、M、R

2,4,4-trisubstituted dihydroxazole derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其用途
本专利技术属于药物合成
，涉及一类2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及其作为治疗由真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。
技术介绍
真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染，其中浅表真菌感染主要由癣菌引起，如皮肤，毛发和指(趾)甲等真菌感染；深部真菌感染主要由白色念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌引起，如皮下组织、内膜等深部组织的感染。近三十年，随着免疫缺陷的患者越来越多，真菌感染率急剧飙升，严重威胁人类健康，寻找新结构类型的抗真菌药物迫在眉睫。目前临床上抗真菌药物根据作用机制的不同，可以分为抑制麦角甾醇合成的唑类药物；破坏细胞壁的棘白霉素类抗真菌药物、造成细胞膜泄漏的多烯类药物和作用于核酸的抗代谢类抗真菌药物。其中，唑类药物通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的活性，阻断麦角甾醇的合成，是抗真菌药物领域研究最活跃，最成熟的靶点。目前临床上的唑类抗真菌药物主要分为两类：咪唑类药物如咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、酮康唑(Ketoconazole)；三氮唑类药物如氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole、伏立康唑(Voriconazole)和泊沙康唑(Posaconazole)。尽管唑类药物在临床上发挥着不可替代的作用，但是该类药物严重的毒副作用和耐药菌株的产生，督促着药物化学家开发更多结构类型、高效低毒、给药方式多样的抗真菌药物。<br>
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一类2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物，以及所述衍生物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化合物或前药，并提供所述衍生物的制备方法以及所述衍生物的用途；同时提供含有所述2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物的药物组合物。本专利技术在参考文献的基础上，设计并合成了一系列2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物，该类化合物经体外抗真菌活性测试表明，该类化合物具有较强的抗真菌活性，在治疗真菌感染疾病中具有较大研究价值。为实现上述目的，本专利技术提供通式I所示的2,4,4-三取代二氢噁唑衍生物及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：其中：MBG是取代或未取代的四唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的咪唑基、或取代或未取代的吡啶基；所述的取代基为：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。Y为O或S；X为CH、CH2、N、NH、或O；为单键或双建；R1为(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-COOR2、-CON(R2)2、5-10元芳基或者5-10元杂芳基，且所述芳基或杂芳基任选0-3个相同或不同的R2取代；Ar环为C3-C6环烷基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-3个相同或不同的M取代；M为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；除了M为所连接的供电、吸电基团外，M也可以为5-10元杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述的杂环基、芳基或杂芳基任选0-3个相同或不同的R2取代；R2为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。本专利技术优选通式I所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，MBG选自以下结构：本专利技术优选通式I所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为O；为双键，X为N。本专利技术优选通式I所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为O；为双键，X为N；MBG选自以下结构：本专利技术优选通式I所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1为(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、苄基、-(CHF)Ph、-(CF2)Ph或苯基，且苄基、-(CHF)Ph、-(CF2)Ph和苯基的苯环上任选0-3个R2取代。本专利技术优选通式I所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y为O；为双键，X为N；R1为(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、苄基、-(CHF)Ph、-(CF2)Ph或苯基，且苄基、-(CHF)Ph、-(CF2)Ph和苯基的苯环上任选0-3个R2取代；MBG为以下结构之一：Ar环为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡唑基或吲哚基，且Ar任选1-3个相同或不同的M取代。本专利技术优选如下化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-环丙基-4,5-二氢噁唑4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-苄基-4,5-二氢噁唑4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-5-(氟(苯基)甲基)-4,5-二氢噁唑4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-5-(二氟(苯基)甲基)-4,5-二氢噁唑4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：



其中：
MBG是取代或未取代的四唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的咪唑基、或取代或未取代的吡啶基；所述的取代基为：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
Y为O或S；
X为CH、CH2、N、NH、或O；

为单键或双建；
R1为(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-COOR2、-CON(R2)2、5-10元芳基或者5-10元杂芳基，且所述芳基或杂芳基任选0-3个相同或不同的R2取代；
Ar环为C3-C6环烷基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中，所述杂环基、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选0-3个相同或不同的M取代；
M为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基；除了M为所连接的供电、吸电基团外，M也可以为5-10元杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基，所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述的杂环基、芳基或杂芳基任选0-3个相同或不同的R2取代；
R2为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。


2.如权利要求1所述的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
其中，MBG选自以下结构：


3.如权利要求1或2所述化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：其中，
Y为O；

为双键，X为N。


4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：其中，
R1为(C1-C5)烷基、(C3-C6)环烷基、苄基、-(CHF)Ph、-(CF2)Ph或苯基，且苄基、-(CHF)Ph、-(CF2)Ph和苯基的苯环上任选0-3个R2取代。


5.如权利要求1-4任何一项所述的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：其中：
Ar环为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡唑基或吲哚基，且Ar任选1-3个相同或不同的M取代。


6.如下的化合物，及其立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-环丙基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-苄基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-5-(氟(苯基)甲基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-5-(二氟(苯基)甲基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-四氮唑-2-基)甲基)-2-([1,1'-联苯]-4-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
3-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)-5-苯基异噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-苯基-2-(5-苯基噻吩-2-基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(萘-2-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(苯并呋喃-2-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2,4-二苯基-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑
N-(4-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
1-(4-(4-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮
2-(4-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-(4-(噻吩-3-基)苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-2-(5-(三氟甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-4-(4-氟苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-4-(4-氯苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)-2-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-4-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢噁唑
4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，赵立雨，程卯生，孙楠楠，田霖丰，孙印，郑阳，张储，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21