用于抑制JAK的化合物和方法技术

公开了例如用于治疗JAK相关病症诸如癌症、癌症恶病质或免疫病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包含这样的化合物的药物组合物以及使用其的方法/用途：(I)，其中R

Compounds and methods for inhibiting JAK

【技术实现步骤摘要】
用于抑制JAK的化合物和方法本申请是申请号为201680055491.7、申请日为2016年9月22日、专利技术名称为“用于抑制JAK的化合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/EP2016/072616的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2015年9月25日，申请号为62/232629的美国临时专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申请。背景JAK(Janus相关激酶)家族由四种非受体酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2组成，其在细胞因子和生长因子介导的信号转导中起关键作用(SchindlerC和DarnellJEJr.,Annu.Rev.Biochem.1995；64；621-651)。与细胞表面受体结合的细胞因子和/或生长因子通过自体磷酸化促进受体相关JAK激酶的活化。活化的JAK直接使转录因子的STAT(信号转导子和转录活化子)家族的成员(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)磷酸化，促进它们易位至核以及靶基因的转录活化。STAT家族成员(特别是STAT3)的组成性活化(即酪氨酸磷酸化)已经记录在宽范围的癌症和过度增殖性疾病中，并与若干癌症的不良预后相关(YuH,JoveR.,Nat.Rev.Cancer2004；4:97-105)。持续活化的STAT3已显示是致癌的(BrombergJF等人，Cell1999；98:295-303)，并且驱动有助于癌症进展中的重要过程(生存、增殖、侵袭、血管生成)的细胞蛋白的表达(Yu和Jove，2004，同上)。癌细胞中STAT3活化的一种常见机制是经由通过细胞因子(通常为白介素-6(IL-6)细胞因子家族的成员)的JAK/STAT3信号传导的自分泌或旁分泌刺激(Grivennikov,S.和Karin,M.CancerCell2008；13；7-9；BrombergJ.和WangTC.CancerCell2009；15；79-80)。这主要由JAK1介导，该关键的JAK激酶负责STAT3活化(Guschin等人,EmboJ1995；14；1421-1429.,KimSM等人,Mol.CancerTher.2012；11；2254-2264；Song等人,Mol.CancerTher..2011；10；481-494)。也已经表明负调节蛋白诸如SOCS(细胞因子信号传导抑制剂)或PIAS(活化的STAT的蛋白抑制剂)蛋白的失活影响癌症中JAK/STAT信号传导途径的活化状态(Mottok等人,Blood2007；110；3387-90；Ogata等人,Gastroenterology2006；131；179-193.,Lee等人,Mol.CancerTher..2006；5；8-19,Brantley等人,Clin.CancerRes.2008；14；4694-4704)。除了在多种人类肿瘤中JAK1/STAT3信号传导的基础活化之外，该途径也已表明作为响应癌症细胞中驱动子致癌途径(诸如在非小细胞肺癌(NSCLC)中的突变的表皮生长因子受体(EGFR))或KRAS突变肿瘤中的MAPK途径的抑制的抗反馈机制被活化(Lee等人,CancerCell2014；26；207-221.；VanSchaeybroeck等人,Cellreports2014；7；1940-1955)。因此JAK1的抑制可提供增强多种靶向癌症治疗的治疗益处的手段。此外，癌症恶病质是晚期癌症患者的死亡率增加和对化疗响应差的显著原因。已经显示通过JAK/STAT途径信号传导的炎性细胞因子(诸如IL-6)的升高的水平起到原因作用，表明JAK1抑制在改善癌症恶病质中的潜在益处。基于JAK1在由II类细胞因子受体、γc受体亚基、gp130亚基和G-CSF介导的信号转导中发挥的关键作用、以及其在驱动免疫相关γc细胞因子活性中的优势，JAK1抑制可用于治疗许多免疫病症，诸如骨髓病症、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病、狼疮和多发性硬化症。概要总体而言，JAK在增殖性和免疫性疾病中的关键作用的观察结果突出显示了JAK抑制作为许多疾病和病症中的治疗药征的宽广潜力。因此，公开了为JAK抑制剂的化合物。在一个实施方案中，公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是甲基或乙基；R2选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R3选自氢、氯、氟、溴和甲基；R4选自甲基、乙基和-CH2OCH3；R5和R6各自单独地是甲基或氢；和R7选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。在一个实施方案中，公开了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在另一个实施方案中，公开了治疗有需要的受试者中的JAK相关病症的方法，其包括给予受试者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了用于治疗JAK相关病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了用于治疗JAK相关病症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式在制造用于治疗JAK相关病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，公开了治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式与抗癌治疗剂或其药学上可接受的盐联合给予受试者。在另一个实施方案中，公开了用于治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式，其与抗癌治疗剂或其药学上可接受的盐联合。在另一个实施方案中，公开了用于治疗癌症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式与抗癌治疗剂或其药学上可接受的盐联合。在另一个实施方案中，公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式与抗癌治疗剂或其药学上可接受的盐联合在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在另一个实施方案中，公开了治疗有需要的受试者中的癌症恶病质的方法，其包括给予受试者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了用于治疗癌症恶病质的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了用于治疗癌症恶病质的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式在制造用于治疗癌症恶病质的药物中的用途。在另一个实施方案中，公开了治疗有需要的受试者中的免疫病症的方法，其包括给予受试者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了用于治疗免疫病症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或固体形式。在另一个实施方案中，公开了用于治疗免疫病症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20150925 US 62/232,6291.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中
R1是甲基或乙基；
R2选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R3选自氢、氯、氟、溴和甲基；
R4选自甲基、乙基和-CH2OCH3；
R5和R6各自单独地是甲基或氢；和
R7选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和–(CH2)2OCH3。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：



其中
R1a是甲基或乙基；
R2a选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R3a选自氢、氯、氟、溴和甲基；
R4a选自甲基、乙基和-CH2OCH3；
R5a和R6a各自单独地是甲基或氢；和
R7a选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ib)的结构：



其中
R2b选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
R3b选自氢、氯、氟、溴和甲基；和
R7b选自甲基、乙基、-(CH2)2OH和-(CH2)2OCH3。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2S)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺；
(2R)-2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-N-(3-{5-氟-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1H-吲哚-7-基)丙酰胺；
(2R)-2-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-(3-{2-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-4-基}-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·M·阿斯特兰，N·P·格林斯特，S·卡沃特卡尔，J·G·凯特勒，M·K·尼尔逊，L·L·拉斯顿，Q·苏，M·M·瓦斯宾德，J·J·温特霍尔特，D·吴，W·杨，T·格雷库，J·麦卡贝，R·D·韦斯纳，C·E·丘阿基，
申请(专利权)人：迪哲江苏医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32