4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的前药制造技术

本发明专利技术提供了式I的化合物及其药物上可接受的盐或酯，及其药物组合物；以及将发明专利技术的化合物、药物组合物用于抑制或调节周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成激酶‑3(GSK‑3)的活性、治疗由周期蛋白依赖性激酶和/或糖原合成激酶‑3介导的包括癌症在内的疾病症状或病症。

Prodrug of 4 - (2,6-dichlorobenzoylamino) - N - (4-piperidinyl) - 1h-pyrazole-3-formamide

【技术实现步骤摘要】
4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的前药
本专利技术涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性并且治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的疾病症状或病症，诸如癌症的4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的衍生物和前药，以及其组合物。
技术介绍
早在2006年，Berdini及其合作者就报道了4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-N-(4-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(吡唑衍生物，也被称为4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-N-4-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺，4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羧酸N-(哌啶-4-基)酰胺，AT7517、AT-7519或AT7519M)(例如参见WO2005012256)，其具有以下化学结构：AT7519是具有潜在抗肿瘤活性的口服生物可利用的小分子。它选择性地结合并抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)，从而可引起细胞周期停滞，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。CDK是参与细胞周期调节的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且可能在某些类型的癌细胞中过表达。迄至今日，已经在包括专利/专利申请以及科学期刊论文和通讯在内的100多种出版物中报道了上述化合物。这些专利和早期专利申请的实例包括WO2006077425、WO2006077416、WO2006077419、US7385059和US2010021420。科学文献的实例包括：“IdentificationofN-(4-Piperidinyl)-4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxamide(AT7519),aNovelCyclinDependentKinaseInhibitorUsingFragment-BasedX-RayCrystallographyandStructureBasedDrugDesign”(Wyatt,etal.,J.Med.Chem.,2008,51(16),4986-4999)；“BiologicalcharacterizationofAT7519,asmall-moleculeinhibitorofcyclin-dependentkinases,inhumantumorcelllines”(Squires,etal.,Mol.CancerTher.,2009,8(2),324-332.)；“AT7519,aCyclin-DependentKinaseInhibitor,ExertsItsEffectsbyTranscriptionalInhibitioninLeukemiaCellLinesandPatientSamples”(Squires,etal.,Mol.CancerTher.,2010,9(4),920-928.)；“AT7519,Anovelsmallmoleculemulti-cyclin-dependentkinaseinhibitor,inducesapoptosisinmultiplemyelomaviaGSK-3βactivationandRNApolymeraseIIinhibition”(Santo,etal.,Oncogene,2010,29(16),2325-2336.)。许多研究已经证实了AT7519在治疗癌症中的潜在治疗用途。AT7519是ATP竞争性CDK抑制剂，对于CDK1，Ki值为38nM。除GSK3β(IC50＝89nM)外，AT7519是对所有非CDK激酶均无活性。AT7519在多种人肿瘤细胞系中均显示出有效的抗增殖活性，IC50值的范围为40nM(对于MCF-7)至940nM(对于SW620)，该活性与其对CDK1和CDK2的抑制相一致(SquiresMS,etal.Mol.CancerTher,2009,8(2),324-332.)。AT7519在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性，其中在48小时时，IC50值为0.5～2μΜ，其中最敏感的细胞系为MM.1S(0.5μM)和U266(0.5μM)，并且最耐受的细胞系为MM.1R(>2μM)。AT7519在外周单核细胞(PBMNC)中不会诱导细胞毒性。AT7519部分克服了IL6和IGF-1赋予的增殖优势，以及骨髓基质细胞(BMSC)的保护作用。AT7519诱导RNApolIICTD的2位丝氨酸和5位丝氨酸的快速去磷酸化，从而抑制转录，部分地引起了MM细胞中AT7519诱导的细胞毒性。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化来诱导GSK-3β的活化，从而可有助于使AT7519诱导的细胞凋亡独立于转录抑制的影响(SantoL,etal.Oncogene,2010,29(16),2325-2336.)。已经表明，在HCT116和HT29结肠癌异种移植模型中，每天两次给药AT7519(9.1mg/kg)导致早期和晚期s.c.肿瘤消退(SquiresMS,etal.Mol.CancerTher,2009,8(2),324-332)。在人MM异种移植小鼠模型中，AT7519治疗(15mg/kg)可抑制肿瘤生长并且延长小鼠的中位总生存期，同时增加了胱天蛋白酶3的活性(SantoL,etal.Oncogene,2010,29(16),2325-2336)。人们进行了若干项临床试验，以测试AT7519在多发性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)以及包括套细胞淋巴瘤(MCL)在内的实体瘤中的治疗效果(例如，参见“APhaseIstudyofcyclin-dependentkinaseinhibitor,AT7519,inpatientswithadvancedcancer:NCICClinicalTrialsGroupIND177”，Chen,E.X.,etal.,Br.J.ofCancer,2014,111(12),2262-2267)。AT7519被认为是多种适应性，包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤和血液瘤的潜在治疗剂。然而，由于AT7519参与转录和增殖所必需的多种途径，不良事件的可能性很高。实际上，AT7519已经在动物和人体测试中均显示出显著水平的毒性。对于治疗应用，所期望的是，增强AT7519的效力和/或降低其毒性。事实上，大多数患者至少有一种与治疗相关的不良事件(82.1％)。根据“不良事件通用术语标准”，大多数不良事件的严重程度为1级或2级(分别为46.7％和37.8％)。最常见的治疗引发的不良事件为恶心(50.0％)，疲劳(42.9％)，呕吐和厌食(各39.3％)，便秘(32.1％)以及外周性水肿、发热、和低血压(各25.0％)(Mahadevan,D；etal.,Ann.Oncol.,2011,22:2137-2143)。在I期临床试验中，AT7519M剂量递增至32.4mg/m2。在最初入组的三名患者中，一名患者经历了剂量限制毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂化合物、立体异构体或多晶型：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、螯合物、水合物、溶剂化合物、立体异构体或多晶型：



其中：
(a)R1和R2分别独立地选自以下项的保护基:
酰基、氨基烷酰基、天然或非天然氨基酸衍生的酰基、肽残基的酰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环烷基-羰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的杂烷氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、O-取代的羟甲基或者结构为R3-W-(R4R5C)m-的保护基，其中，m为选自0至6的整数，W为氧(O)、硫(S)、氮(N)或不存在，R4和R5独立地为氢或低级烷基，并且R3为或芳基：其中，X为氧(O)、硫(S)、氮(N)或碳(C)；R6和R7独立地为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、结构为R8-(CH2CH2O)n-的PEG残基、诸如低级烷基或芳基的成酯基团，其中，n＝1至10，R8为氢、低级烷基、芳基、低级烷氧基，芳氧基；R9选自低级烷基、羟基、卤素(-F、-Cl、-Br或-I)、硝基、氨基、低级烷基氨基和低级烷氧基；或者，当X为氧或硫时，R6和R7独立为成盐部分，诸如钠、钾、四乙铵或四丁铵；或者，R6和X的组合一起形成取代或未取代的烷基或芳基；当m为0时，W不存在；或者
(b)R1如(a)中所限定，R2为氢原子；或者
(c)R1为氢，R2是结构为R3-W-(R4R5C)m-的保护基，其中m、W、X、R3、R4和R5如(a)所限定。


2.一种药物组合物，所述药物组合物包括：至少一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的载体。


3.一种用于抑制或调节受试者中周期蛋白依赖性激酶(CDK)和/或糖原合成酶激酶-3(GSK-3)活性的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或者根据权利要求2所述的药物组合物施用...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕佳声，顾家敏，陈刚，张孝林，周峰，孔宪起，
申请(专利权)人：润佳苏州医药科技有限公司，上海君实生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32