本发明专利技术公开了含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用，所述含金团簇的物质包括金团簇及其外部包覆的配体Y。本发明专利技术的含金团簇的物质在抑制Aβ聚集的体外实验表现出优异的抑制Aβ聚集效果，在Aβ诱导的AD细胞模型实验中对改善细胞存活率表现出优异效果，在AD的转基因小鼠模型中，对改善小鼠认知行为能力、抑制脑内老年斑的形成等均有显著作用，并且在动物层面也具有良好的生物安全性，可用于制备预防和治疗阿兹海默病的药物。
Application of substances containing gold clusters in the preparation of drugs for the prevention and treatment of Alzheimer's disease
【技术实现步骤摘要】
含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用本申请是申请日为2017年7月20日、优先权日为2016年8月5日、申请号为201710595672.5、名称为“含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及纳米药物
，特别是涉及金团簇在制备预防及治疗阿兹海默病的药物中的新的医药用途。
技术介绍
神经退行性疾病是人类健康的重大威胁之一，其共通的病理特征是神经细胞内存在蛋白质异常缠结及淀粉样纤维化变性，以及与之相关的神经细胞凋亡及神经功能损伤。阿兹海默病(AD)是其中最典型的一种，其临床表现以记忆与认知功能障碍以及人格和行为改变为特征，主要发病于老年人，且发病率随着年龄的增大而增大，65岁以上人群发病率为5％，而80岁以上人群则高达30％以上。因此，随着人类寿命的延长和人口老龄化的加剧，AD的患病人数持续增加，迄今已有超过四千万患者，预计2050年将达到1.5亿。仅美国，照顾AD病人的费用每年就已超过2000亿美元，为癌症的2倍，使其成为世界上最昂贵的疾病。然而，其病因迄今未知。在临床治疗方面，虽然已有几种药物被美国FDA批准用于轻度或中度AD的治疗，但这些药物都属于神经递质调节类药物，仅能暂时改善患者的认知功能，停药之后会很快反弹，目前尚无任何药物能终止或逆转其病理进程。因此，开发新型AD预防与治疗药物具有重大意义。研究发现：脑内老年斑的形成是AD的基本病理特征之一，作为其主要组成物质的β-淀粉样蛋白(Aβ)是由36-43个氨基酸组成的多肽，是纤维化蛋白前体蛋白(APP)的水解产物，其中Aβ(1-40)的含量约占Aβ总量的90％以上。当前研究已明确，虽然Aβ有正常的生理功能，可通过调控胆碱酯酶的催化活性调控神经突触间的乙酰胆碱能信号传递，但Aβ在脑内的过度聚集与纤维化可引起神经突触功能障碍，及后续的继发性炎症反应，导致神经元功能丧失和死亡。因此，研发能够抑制Aβ的聚集及纤维化，阻断其神经毒性的物质是AD药物研发的重要思路之一。金纳米粒子是尺寸为纳米级(研究中所用的金纳米粒子的金核直径通常大于3nm)的金颗粒，因其具有独特的光学和电学性质，良好的生物相容性，并易于表面修饰，广泛应用于生物传感器、医学成像和肿瘤检测等生物及医学相关领域。由于其化学惰性和巨大的比表面，以及具有低浓度下穿透血脑屏障的能力，金纳米粒子也作为药物载体用于药物定向输运、药物可控释放等方面的研究。近年来，有研究将金纳米粒子与对纤维化蛋白的聚集有抑制作用的特定配体(如杂多酸、特定序列的多肽等)结合，在抑制蛋白纤维化变性的体外实验中取得一定效果(Y.H.Liao,Y.J.Chang,Y.Yoshiike,Y.C.Chang,Y.R.Chen,Small2012,8,3631；Y.D.Alvarez,J.A.Fauerbach,J.V.Pellegrotti,T.M.Jovin,E.A.Jares-Erijman,F.D.Stefani,NanoLetters2013,13,6156；S.Hsieh,C.W.Chang,H.H.Chou,ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces,2013,112,525)，但细胞模型的结果表明，虽然金纳米粒子(金核尺寸5nm以上)与对纤维化蛋白损伤细胞具有保护作用的化合物共同使用时对细胞存活率提升存在一定协同作用(N.Gao,H.Sun,K.Dong,J.Ren,X.Qu,Chemistry-AEuropeanJournal2015,21,829)，但其单独使用时作用并不明显。AD动物模型层面的实验则未见报道。并且在这些研究中，金纳米粒子主要作为药物载体使用，而不是起效成分。金团簇是一种超微金纳米粒子，金核直径小于3nm。其中仅含有数个至数百个金原子，导致常规金纳米粒子中所具有的金原子的面心立方堆积结构坍塌，能级发生分裂，从而表现出与3nm以上的常规金纳米粒子完全不同的类分子的性质：一方面，由于能级分裂，金团簇不具备常规金纳米粒子所具有的表面等离子体效应及衍生的光学性质，却表现出与半导体量子点相似的优异荧光发射性质；另一方面，金团簇的紫外可见吸收光谱中在520±20nm处的等离子体共振峰消失，而在560nm以上出现一个或多个新的吸收峰，而这类吸收峰在常规金纳米粒子中观察不到，因此紫外可见吸收光谱中等离子体共振吸收峰(520±20nm)的消失和560nm以上新吸收峰的出现是判断金团簇是否制备成功的重要标志(H.F.Qian,M.Z.Zhu,Z.K.Wu,R.C.Jin,AccountsofChemicalResearch2012,45,1470)。金团簇还具有与常规金纳米粒子明显不同的磁学、电学、催化性质和光热效应，因而在单分子光电、分子催化、光热转变等领域具有广阔的应用前景。此外，金团簇由于优异的荧光发射性质在生物探针及医学成像领域也已获得应用。此外，金团簇由于优异的荧光发射性质在生物探针及医学成像领域也已获得应用。例如，SandeepVerma课题组将嘌呤修饰的金团簇作为绿色荧光探针用于细胞核成像，(J.R.Wallbank,D.Ghazaryan,A.Misra,Y.Cao,J.S.Tu,B.A.Piot,M.Potemski,S.Wiedmann,U.Zeitler,T.L.M.Lane,S.V.Morozov,M.T.Greenaway,L.Evaes,A.K.Geim,V.I.Falko,K.S.Novoselov,A.Mishchenko,ACSAppliedMaterials&Interfaces2014,6,2185)，该类文献利用的是金团簇的荧光特性，而未涉及其本身的药用活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提出含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用，所述含金团簇的物质包括金团簇及其外部包覆的配体Y。所述金团簇的金核直径小于3nm，优选0.5-2.6nm。所述配体Y包括但不局限于L(D)-半胱氨酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物、其它含巯基的化合物中的一种或几种。所述L(D)-半胱氨酸及其衍生物优选L(D)-半胱氨酸、N-异丁酰基-L(D)-半胱氨酸(L(D)-NIBC)或N-乙酰基-L(D)-半胱氨酸(L(D)-NAC)等。所述含半胱氨酸的寡肽及其衍生物优选L-精氨酸-L-半胱氨酸(RC)、L-半胱氨酸-L-精氨酸(CR)、L-半胱氨酸-L-组氨酸二肽(CH)、L-组氨酸-L-半胱氨酸二肽(HC)、L-赖氨酸-L-半胱氨酸-L-脯氨酸三肽(KCP)、L-脯氨酸-L-半胱氨酸-L-精氨酸三肽(PCR)、甘氨酸-L-丝氨酸-L-半胱氨酸-L-精氨酸四肽(GSCR)、甘氨酸-L-半胱氨酸-L-丝氨酸-L-精氨酸四肽(GCSR)或L-谷胱甘肽(GSH)等。所述其它含巯基的化合物优选1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(Cap)、巯基乙酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用，其特征在于，所述含金团簇的物质包括金团簇及其外部包覆的配体Y。/n
【技术特征摘要】
20160805 CN 20161063591251.含金团簇的物质在制备预防和治疗阿兹海默病药物中的应用，其特征在于，所述含金团簇的物质包括金团簇及其外部包覆的配体Y。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述金团簇的金核直径小于3nm。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述配体Y为L(D)-半胱氨酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物、其它含巯基的化合物中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述L(D)-半胱氨酸及其衍生物为L(D)-半胱氨酸、N-异丁酰基-L(D)-半胱氨酸(L(D)-NIBC)或N-乙酰基-L(D)-半胱氨酸(L(D)-NAC)。
5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述含半胱氨酸的寡肽及其衍生物为L-精氨酸-L-半胱氨酸(RC)、L-半胱氨酸-L-精氨酸(CR)、L-半胱氨酸-L-组氨酸二肽(CH)、L-组氨酸-L-半胱氨酸二肽(HC)、L-赖氨酸-L-半胱氨酸-L-脯氨酸三肽(KCP)、L-脯氨酸-L-半胱氨酸-L-精氨酸三肽(PCR)、甘氨酸-L-丝氨酸-L-半胱氨酸-L-精氨酸四肽(GSCR)、甘氨酸-L-半胱氨酸-L-丝氨酸-L-精氨酸四肽(GCSR)或L-谷胱甘肽(GSH)。
6.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述其它含巯基的化合物为1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(Cap)、巯基乙酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸或十二硫醇。
7.含金团簇的物...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙涛垒，
申请(专利权)人：深圳深见医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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