一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体。本发明专利技术的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)‑7即可；所述的手性配体结构如式L1所示。本发明专利技术的制备方法简洁，操作简单，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体。
技术介绍
棉酚(gossypol)是一个多酚羟基双萘醛类天然产物。这个化合物是由Longmore和Marchlewski两位科学家于19世纪末从棉花籽油中首次分离得到(J.Chem.Ind.(London)1886,5,200-206；J.Prakt.Chem.,1899,60,84-94)。棉酚主要存在于棉花的根、茎、叶和种子内，且在棉籽仁中含量最高。在中国，棉酚最早是用作男性避孕药来使用(Chin.Med.J.(Engl.)1978,4,417-428)。随着对其生物活性研究的深入，人们发现棉酚及其衍生物具有多种生物活性，包括抗寄生虫、抗癌、抗病毒以及抗感染等活性(FutureMed.Chem.,2017,9,1243-1275；J.Am.OilChem.Soc.,2006,83,269-302)。棉酚中的邻位四取代联芳基结构的存在使其沿联萘基碳碳键的旋转具有一定的能垒，因而该分子具有轴手性。从棉花中提取分离得到的棉酚往往是两个对映体(+)-(S)-棉酚和(-)-(R)-棉酚的混合物。两个棉酚对映体的比例在不同的棉花种类或棉花不同部位中也有所差别。在生物活性方面，(+)-棉酚、(-)-棉酚以及它们的混合物也会有一定的差别，例如，棉酚的消旋体具有抗生育活性，而(+)-棉酚则发现不具备这一活性(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,1984,24,329-360；Int.J.Androl.Supplement1982,5,53-70)；(-)-棉酚或者含有较高比例的(-)-棉酚棉籽油具有抑制乳腺脂肪细胞增殖的活性，因而具有抗乳腺癌和预防肥胖的潜力(AnticancerRes.,2013,33,949-956)；另有研究表明，(-)-棉酚可以在mRNA和蛋白质水平上干预促血管生成因子从癌细胞的释放过程，因而可以抑制肿瘤血管生成过程(Mol.CancerTher.,2011,10,795-805；Eur.CytokineNetw.,2009,20,121-130；Exp.Oncol.,2009,31,220-225；Eur.CytokineNetw.,2008,19,176-184)。正是由于棉酚两个对映体在生物活性方面的差异，发展能够得到高光学纯度的单一棉酚对映体的方法至关重要。目前已报道且普遍采用的获得高光学纯度的单一棉酚对映体的方法是化学拆分法。此方法通过棉酚的消旋体和手性拆分试剂(通常是手性氨基酸)作用生成相应的席夫碱，然后通过高效液相色谱法或重结晶方法获得单一的立体异构体，再经过拆分试剂的脱除得到高光学纯度的单一棉酚对映体。此方法的局限性在于当量手性拆分试剂的使用，这无疑增加了整个过程的成本；同时，棉酚消旋体的获得也是该方法规模化的一个制约因素。相比较而言，利用廉价易得的原料，通过化学制备的方法来得到高光学纯度的单一棉酚对映体更有前景。至今为止，通过不对称制备的方法得到高光学纯度的单一棉酚对映体目前仅有一例报道，即Meyers课题组利用手性辅基底物参与的乌尔曼偶联反应为关键步骤实现的棉酚的不对称全制备(Chem.Commun.,1997,16,1573-1574；Tetrahedron1998,54,10493-10511)。手性辅基的使用增加了生产的成本；同时，手性辅基的引入和脱除也使得制备路线不够简洁实用。因而发展一种简洁高效地获得高光学纯度的单一棉酚对映体的化学制备方法有着重要的意义。与此同时，通过化学制备得到棉酚的研究主要集中于棉酚消旋体的制备方面(FutureMed.Chem.,2017,9,1243-1275；Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,8702-8707；Eur.J.Org.Chem.,2013,8014-8021)。但目前已报道的关于棉酚消旋体的制备步骤较为繁琐，亟待开发一条简短易于工业化的制备路线。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术关于棉酚及其衍生物的制备方法存在成本高和制备步骤繁琐等缺陷，而提供了一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体。本专利技术的制备方法从廉价易得的原料出发仅需10步即可得到高光学纯度的单一棉酚对映体，和目前已报道的单一棉酚对映体的制备方法(>20步反应)相比，本专利技术所公开的制备方法更加简洁高效。同时，本专利技术也提供了一个简短的化学制备棉酚消旋体的方法。从已知原料出发仅需7步即可得到棉酚的消旋体，和目前已报道的棉酚消旋体的化学制备方法(>14步反应)相比，本专利技术所提供的关于棉酚消旋体的制备路线更加简单高效，具有实用性。由于本专利技术的制备方法简洁，操作简单，适用于工业化生产。本专利技术提供了一种化合物(+)-7的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-7即可；所述的手性配体为其中，R为C1～C4的烷基、n为0～5。R中，所述的C1～C4的烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述的n可以为0，1，2，3，4或5，优选0，1，2或3。所述的R优选为更优选为所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选有机溶剂或，有机溶剂和水的混合溶剂。所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂优选为1,2-二氯乙烷。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，优选其与化合物6的体积摩尔比较佳地为1L/mol-15L/mol，更佳地为2L/mol-10L/mol，例如，7.84L/mol。所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选无机碱。所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种。所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠，更优选为磷酸钾。所述碱金属的碳酸盐优选碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为1.0～6.0，例如，3.0。所述的钯催化剂可为本领域进行此类反应的常规钯催化剂，优选为Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中的一种或多种，更优选Pd2(dba)3。所述的钯催化剂的用量可为进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为0.01～1，例如，0.05。所述的手性配体的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物6的摩尔比值为0.01～1，例如，0.1。所述的双硼试剂可为本领域进行此类反应的常规双硼试剂，优选中的一种或多种，更优选所述的双硼试剂的用量可为本领域常规，优选其与化合物6的摩尔比值为0.5～0.8，例如，0.6。所述的偶联反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选50℃～100℃，更优选为60℃～70℃，例如：60℃。优选的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物(+)-7的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-7即可；所述的手性配体为

【技术特征摘要】
1.一种化合物(+)-7的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱、钯催化剂和手性配体的作用下，将化合物6和双硼试剂进行如下所示的偶联反应得到化合物(+)-7即可；所述的手性配体为



其中，R为C1～C4的烷基、n为0～5。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
R中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，所述的n为0，1，2，3，4或5，优选0，1，2或3；
和/或，所述的R为优选为


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为有机溶剂或，有机溶剂和水的混合溶剂；所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂优选为甲苯；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的卤代烃类溶剂优选为1,2-二氯乙烷；
和/或，所述的溶剂与化合物6的体积摩尔比为1L/mol-15L/mol，较佳地为2L/mol-10L/mol；
和/或，所述的碱为无机碱；所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种；所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属的磷酸盐优选磷酸钾和/或磷酸钠，更优选为磷酸钾；所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，所述的碱与化合物6的摩尔比值为1.0～6.0；
和/或，所述的钯催化剂为Pd(OAc)2、Pd(dba)2和Pd2(dba)3中的一种或多种；
和/或，所述的钯催化剂与化合物6的摩尔比值为0.01～1；
和/或，所述的手性配体与化合物6的摩尔比值为0.01～1；
和/或，所述的双硼试剂为中的一种或多种；
和/或，所述的双硼试剂与化合物6的摩尔比值为0.5～0.8；
和/或，所述的偶联反应的反应温度为50℃～100℃，优选为60℃～70℃。


4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物5与烷基化试剂RX进行如下所示的反应得到化合物6即可：



其中，X为Br、Cl或I；R的定义如权利要求1或2所述；
在化合物6的制备方法中，所述的溶剂优选为腈类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的腈类溶剂较佳地为乙腈或丙腈；所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
在化合物6的制备方法中，所述的有机溶剂与化合物5的体积摩尔比较佳地为1L/mol-20L/mol，更佳地为5L/mol-10L/mol；
在化合物6的制备方法中，所述的无机碱优选为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢化物中的一种或多种；所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，更优选为碳酸钾；所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属的磷酸盐优选为磷酸钠和/或磷酸钾；所述的碱金属的氢化物优选为氢化钠和/或氢化钾；
在化合物6的制备方法中，所述的无机碱与化合物5的摩尔比值优选为1.0～2.0；
在化合物6的制备方法中，所述的烷基化试剂RX与化合物5的摩尔比值优选为1.0～5.0，优选为1.0～1.5；
在化合物6的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为10℃～100℃，更优选为20℃～80℃。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：在溶剂中，在引发剂、溴代试剂和氧化剂的存在下，将化合物4进行如下所述的反应得到化合物5即可；所述的氧化剂为N-甲基吗啉-N-氧化物；



其中，R1为
在化合物5的制备方法中，所述的溶剂优选为腈类溶剂或卤代烷烃类溶剂；所述的腈类溶剂优选为乙腈和/或丙腈；所述的乙腈优选为超干乙腈；所述的卤代烷烃类溶剂优选为四氯化碳；
在化合物5的制备方法中，所述的溶剂与化合物4的体积摩尔比优选为1L/mol-15L/mol，更优选为2L/mol-5L/mol；
在化合物5的制备方法中，所述的引发剂优选为AIBN和/或过氧化二苯甲酰；
和/或，在化合物5的制备方法中，所述的引发剂与化合物4的的摩尔比值优选为0.05～0.2；
在化合物5的制备方法中，所述的溴代试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；
在化合物5的制备方法中，所述的溴代试剂与化合物4的的摩尔比值优选为1:1-1.5:1；
在化合物5的制备方法中，所述的氧化剂与化合物4的摩尔比值优选为2:1-10:1；
在化合物5的制备方法中，所述的反应温度优选为60℃～90℃。


6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：(a)在溶剂中，将化合物3与还原剂进行如下所示的反应得到化合物3a即可；(b)将步骤(a)所得的化合物3a与酰化试剂R1Y进行如下所示的反应得到化合物4即可；



其中，R1的定义如权利要求5所述；Y为Cl或Br；
步骤(a)中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；
步骤(a)中，所述的溶剂与化合物3的体积摩尔比为优选1L/mol～10L/mol，更优选为1L/mol～5L/mol；
步骤(a)中，所述的还原剂优选为三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的组合物；所述的组合物中，所述的三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的摩尔比较佳地为1:1～1:10；
步骤(a)中，所述的三乙基硅烷与化合物3的摩尔比值优选为1.0～10.0；
步骤(a)中，所述的反应的反应温度优选为室温；
优选地，步骤(a)在反应完成后不进行后处理直接进行步骤(b)；
步骤(b)中，所述的溶剂及用量优选同步骤(a)；
步骤(b)中，所述的酰化试剂R1X与化合物3的摩尔比值优选为1.0～10.0；
步骤(b)中，所述的酰化试剂R1X的加入的温度为优选-5℃～5℃；
步骤(b)中，所述的反应的反应温度优选为室温。


7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还进一步包括如下步骤：在溶剂中，将化合物1和化合物2进行如下所示的反应得到化合物3即可；



在化合物3的制备方法中，所述的溶剂优选为卤代烷烃类溶剂和/或醚类溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环；
在化合物3的制备方法中，所述的溶剂与化合物1的体积摩尔比优选为0.5L/mol～15L/mol，更优选为0.5L/mol～10L/mol；
在化合物3的制备方法中，所述的化合物2与化合物1的摩尔比值优选为1.5～3；
在化合物3的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为0℃-50℃，更优选为15℃～30℃。


8.一种化合物(+)-8的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢气、钯催化剂和酸的作用下，将如权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的化合物(+)-7进行如下所示的催化氢化反应得到化合物(+)-8即可；



其中，R的定义如权利要求1或2所述；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的溶剂优选为醚类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选为乙醇或甲醇；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的溶剂与化合物(+)-7的体积摩尔比优选为1L/mol-20L/mol，更优选为5L/mol-10L/mol；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的氢气的压力优选为1～50atm，更优选1～10atm；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的钯催化剂优选为附着在任何载体上的Pd催化剂，更优选Pd/C，Pd(OH)2/C和PdCl2中的一种或多种，最优选质量分数为15％的Pd(OH)2/C；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的钯催化剂与化合物(+)-7的质量比优选为1:1～1:20；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的酸优选为醋酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸和盐酸中的一种或多种；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的酸和所述的溶剂的体积比优选为1:1～1:20，更优选1:5～1:10；
在化合物(+)-8的制备方法中，所述的反应的反应温度优选为15℃～70℃，更优选为20℃～30℃。


9.一种化合物(+)-9...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文军，杨贺，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31