艾日布林的中间体及其合成方法和用途技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及艾日布林的中间体及其合成方法和用途。本发明专利技术提供了可用于合成软海绵素B、艾日布林或其类似物，特别是其C27‑C35结构片段的中间体、其制备方法和用途。本发明专利技术的合成路线的起始原料廉价易得，其光学纯度可以得到保障，从而保证了软海绵素、艾日布林或其类似物中C27‑C35结构片段的光学纯度；构建C27‑C35结构片段手性中心的步骤方法，具有较高的非对映选择性和产率，尤其是式(X)、式(XI)、式(XVI)和式(XV)所示化合物的制备方法；部分反应的副产物仅需重结晶即可除去，便于纯化，大大降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
艾日布林的中间体及其合成方法和用途
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及艾日布林的中间体及其合成方法和用途。
技术介绍
软海绵素B(HalichondrinB)是一种存在于海绵体内的复杂结构天然产物，具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景。然而由于天然来源的软海绵素B供应量有限，其研发进展也受到了限制。艾日布林(Eribulin)是由软海绵素B经结构优化得到的一种大环酮类似物。甲磺酸艾日布林注射剂已获美国FDA批准用于治疗转移性乳腺癌。艾日布林结构复杂，其分子中含有19个手性碳原子，目前使用的全合成路线长达62步，且其全合成过程中的立体控制是一项技术难题，甚至有业内人士称其为化学药物合成界的“珠穆朗玛峰”。现有的艾日布林、或其类似物的合成方法存在诸多缺陷。例如，合成路线过于冗长，起始原料光学纯度难以控制，而且中间体纯化复杂，成本高。此外，上述合成方法中使用的某些反应还存在立体选择性不佳的缺点，加之产品分子中手性碳原子众多，合成过程中极易形成性质相近、难以除去的异构体，不利于保证产品的纯度。因此，亟需开发一条既可改善合成效率，又可提高立体选择性，同时纯化操作更为简便的艾日布林、或其类似物的中间体的合成方法。
技术实现思路
为了改善上述问题，本专利技术提供下式(Ⅸ)化合物：其中，PG1、PG2相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基。其手性中心绝对构型为(2R,3S)。根据本专利技术的实施方案，所述羟基保护基可以选自取代或未取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基、磺酰基、烷基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、由无机酸通过除去OH基团得到的基团、硫膦基、硅烷基。根据本专利技术的实施方案，PG1、PG2相同或不同，彼此独立地选自取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、硅烷基；作为实例，可以选自甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)、三甲基硅基(TMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)。本专利技术还提供式(Ⅸ)化合物的制备方法，包括如下步骤：以D-2-脱氧核糖(I)为原料，经氧化、羟基保护、还原开环、脱除羟基保护等多步反应，得到式(Ⅸ)化合物。根据本专利技术的实施方案，式(Ⅸ)化合物可以D-2-脱氧核糖(I)为原料通过下列路线制备：其中，PG1、PG2具有上文所述的定义；PG3独立地选自上文所述的羟基保护基；每一个X相同或不同，独立地选自卤素。优选地，式(II)化合物由式(I)化合物经液溴氧化反应得到；式(III)化合物由式(II)化合物与TrX在DMAP、吡啶的作用下发生取代反应得到；式(IV)化合物由式(III)化合物与PG3X在DMAP、咪唑的作用下反应得到；式(V)化合物由式(IV)化合物在BX3作用下低温脱除Tr得到；式(VI)化合物由式(V)化合物与反应得到；式(VII)化合物由式(VI)化合物在硼烷二甲硫醚作用下还原开环得到；式(VIII)化合物由式(VII)化合物与PG2X，以为催化剂，在碱和碘化钾的作用下反应得到；式(IX)化合物由式(VIII)化合物在TBAF作用下脱除PG3得到；其中，PG1、PG2、PG3、X具有上文所述的定义。据本专利技术的实施方案，所述的碱可以选自有机碱或无机碱，例如选自下列中的一种、两种或更多种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、烷基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺；X可以选自氟、氯、溴、碘，例如氯或溴。鉴于市售D-2-脱氧核糖(I)价格低廉，且光学纯度可达100％，根据本专利技术的实施方案，式(Ⅸ)化合物的光学纯度可达99.9％以上。本专利技术还提供以式(Ⅸ)化合物为原料的下式(X)化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式(Ⅸ)化合物与反应，得到式(Ⅸa)化合物；(2)式(Ⅸa)化合物与酰卤或卤代硅烷R33SiX反应，得到式(Ⅸb-1)化合物和/或式(Ⅸb-2)化合物；(3)式(Ⅸb-1)化合物和/或式(Ⅸb-2)化合物在碱性条件下醇解并进一步发生分子内SN2关环反应，得到式(X)化合物；其中，PG1、PG2和每一个X独立地具有上文所述的定义；R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、烷基或芳基；R6选自烷基。根据本专利技术的实施方案，其中：步骤(1)中，反应可在催化剂，优选酸性催化剂的存在下进行。所述酸性催化剂可以选自适用于酯交换的酸性催化剂，例如选自吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)或质子酸(如硫酸、磷酸、氯化氢)中的一种、两种或更多种；可选自原酸酯类化合物，例如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原苯甲酸三甲酯、原苯甲酸三乙酯中的任一种；反应温度可以为10℃～40℃，例如可以为20℃～30℃；反应时间可以为0.5～2h，例如1h；式(IX)化合物与的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(1～3)，例如1:(1.2～1.8)，如1:1.5；当催化剂存在时，式(IX)化合物与催化剂的摩尔比可以为1:(0.01～0.2)，例如1:(0.01～0.1)，如1:0.05；步骤(2)中，反应温度可以为10℃～40℃，例如20℃～30℃；反应时间可以为0.1～2h，例如0.5h；式(IXa)化合物与酰卤或卤代硅烷R33SiX的摩尔比可以为1:(1～5)，例如1:(1～3)，例如1:(1.2～1.8)，如1:1.5；步骤(3)中，反应可在碱的存在下进行；反应温度可以为10℃～40℃，例如20℃～30℃；反应时间可以为5～15h，例如8～12h；式(Ⅸb-1)化合物和/或式(Ⅸb-2)化合物与碱的摩尔比可以为1:(1～10)，例如1:(1～5)，例如1:(1.5～2.5)，如1:2。根据本专利技术的实施方案，步骤(3)可以在溶剂中进行，所述溶剂例如为醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇)、水或其混合物；例如，式(IX)化合物与所述溶剂的重量体积比可以为1g:(1～20)mL，例如可以为1g:10mL。上述制备方法可以保证式(Ⅸ)化合物至式(X)化合物的转化过程中，两个手性中心的绝对构型均保持不变，从而保证了式(X)化合物的光学纯度与式(Ⅸ)化合物的光学纯度之间的相关性，即以高纯度式(Ⅸ)化合物为原料制得的式(X)化合物也具有相应的高纯度。本专利技术还提供下式(XI)化合物：其中，PG1、PG2具有上文所述的定义；R7为氢或端炔保护基。保护基可选自硅烷基，例如三烷基硅基(如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基)、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苄基硅基和三苯基硅基。式(XI)化合物的制备方法，包括式(X)化合物与R7-C≡CH在强碱，如烷基锂或烷基格氏试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅸ)所示化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅸ)所示化合物：



其中，PG1、PG2相同或不同，彼此独立地选自羟基保护基；
其手性中心绝对构型为(2R,3S)；
优选地，所述羟基保护基选自取代或未取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、酰基、磺酰基、烷基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基、由无机酸通过除去OH基团得到的基团、硫膦基、硅烷基。


2.权利要求1所述式(Ⅸ)化合物的制备方法，包括如下步骤：以D-2-脱氧核糖(I)为原料，经氧化、羟基保护、还原开环、脱除羟基保护等多步反应，得到式(Ⅸ)化合物；
优选地，式(Ⅸ)化合物可以D-2-脱氧核糖(I)为原料通过下列路线制备：



其中，PG1、PG2具有权利要求1所述的定义；
PG3独立地选自权利要求1所述的羟基保护基；
每一个X相同或不同，独立地选自卤素；
所述的碱选自有机碱或无机碱，例如选自下列中的一种、两种或更多种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、烷基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺。


3.式(X)化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)权利要求1所述的式(Ⅸ)化合物与反应，得到式(Ⅸa)化合物；
(2)式(Ⅸa)化合物与酰卤或卤代硅烷R33SiX反应，得到式(Ⅸb-1)化合物和/或式(Ⅸb-2)化合物；
(3)式(Ⅸb-1)化合物和/或式(Ⅸb-2)化合物反应，得到式(X)化合物；



其中，PG1、PG2和每一个X独立地具有权利要求1或2所述的定义；
R1、R2、R3相同或不同，彼此独立地选自H、烷基或芳基；
R6选自烷基。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述反应可在催化剂，优选酸性催化剂的存在下进行，所述酸性催化剂选自适用于酯交换的酸性催化剂，例如选自吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)或质子酸(如硫酸、磷酸、氯化氢)中的一种、两种或更多种；
所述选自原酸酯类化合物，例如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原苯甲酸三甲酯、原苯甲酸三乙酯中的任一种；
所述式(IX)化合物与所述的摩尔比为1:(1～5)；
当所述催化剂存在时，所述式(IX)化合物与所述催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)；
步骤(2)中，所述式(IXa)化合物与所述或卤代硅烷R33SiX的摩尔比为1:(1～5)；
步骤(3)中，反应在碱的存在下进行，所述式(Ⅸb-1)化合物和/或式(Ⅸb-2)化合物与所述碱的摩尔比为1:(1～10)；
步骤(3)在溶剂中进行，所述溶剂例如为醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇)、水或其混合物；例如，所述式(IX)化合物与所述溶剂的重量体积比为1g:(1～20)mL。


5.下式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)或(XVI)所示的化合物：



其中，PG1、PG2具有权利要求1所述定义；
R7为氢或端炔基保护基，所述保护基选自硅烷基，例如三烷基硅基(如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基)、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苄基硅基和三苯基硅基；
PG4、PG5相同或不同，彼此独立地选自权利要求1所述的羟基保护基；
条件是所述PG4和所述PG5中的任一个与所述PG1或所述PG2均不相同，且所述PG1和所述PG2在脱除所述PG4和所述PG5的条件下不发生反应；
优选地，所述PG4、所述PG5相同或不同，彼此独立地选自硅烷基；例如，所述PG4、所述PG5相同或不同，彼此独立地选自三烷基硅基(如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐为平，
申请(专利权)人：北京天一绿甫医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11