基于药剂的联用的癌症治疗方法技术

本发明专利技术涉及含巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束与紫衫烷类或铂类或喜树碱或免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的癌症治疗的组合物制备方法及用途。将疏水性巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物制备成纳米级聚合物胶束，并用于与紫衫烷类或铂类或喜树碱或免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的癌症治疗方法。研究发现巨大戟醇甲基丁烯酸酯具有免疫激活作用，与化疗药物如多西他赛的联合用药可以有效提高抗肿瘤效果，延长生存期，并且极大降低化疗药物的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
基于药剂的联用的癌症治疗方法
本专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及含巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束作为有效成份，用于与紫衫烷类或铂类或喜树碱或免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的癌症治疗用组合物。
技术介绍
化学治疗手段是肿瘤治疗的“三驾马车”之一，但单一化疗手段需要较大剂量来杀死肿瘤细胞，给患者带来许多不良反应，如严重的全身毒性和免疫抑制性。为了减少不良反应，增强药效，和扩大抗癌谱等，常用化疗药物与其他抗肿瘤手段联合应用。由于肿瘤的发生的过程涉及肿瘤细胞和其他宿主细胞之间的一系列复杂的相互作用，其中免疫系统起着至关重要的作用。因此，操纵免疫系统来改善癌症治疗表现出了巨大的潜力。然而，由于肿瘤的免疫原性较低，更能够逃脱免疫检测，使免疫疗法的应答率低下。研究发现，化疗可增强肿瘤细胞的免疫原性，促进肿瘤抗原加工和交叉呈递，引发细胞因子的产生，促进T细胞的稳态增殖，消融免疫抑制，克服阻碍免疫治疗抗肿瘤效率的障碍。同时，免疫治疗可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，逆转耐药性，降低全身毒性。除此之外，化疗与免疫疗法的联合应用也有利于提高抗肿瘤的效率，扩大抗肿瘤的范围，这表明免疫化学联合应用疗法有望成为未来关注的重点领域。巨大戟醇甲基丁烯酸酯，又名PEP005，巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，CAS编号75567-37-2)，可从多种大戟属(Euphorbia)物种中分离，尤其来自南欧大戟(Euphorbiapeplus)和Euphorbiadrummondii。我们的研究发现巨大戟醇甲基丁烯酸酯具有免疫激活作用，可以通过促进树突细胞成熟来激活CD4+和CD8+T细胞，诱导Th1极化，释放大量细胞因子IL-12,IFN-γ，TNF-α，IL-2等，来实现免疫抗肿瘤的效果。除此之外，巨大戟醇甲基丁烯酸酯还可以通过促进肿瘤内皮细胞上的黏附分子VCAM-1和ICAM-1的表达，促进免疫细胞粘附并浸润肿瘤，重塑肿瘤微环境，有效抑制免疫抑制性的Treg细胞，IL-6，TGF-β的产生。除此之外，巨大戟醇甲基丁烯酸酯还可诱导中性粒细胞浸润的炎症反应。中性粒细胞作为免疫防御及炎症反应的重要组成部分，经典作用途径是通过免疫吞噬和杀伤等参与固有免疫应答。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最常见的血液学毒性，其减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了神经毒性化疗药物的相对剂量强度与既定周期，导致临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。巨大戟醇甲基丁烯酸酯属于多靶点免疫药物，应具有广谱免疫抗肿瘤效果。因此，化疗药物或免疫检查点抑制剂等单一靶点的免疫药物与巨大戟醇甲基丁烯酸酯联合用药，都应达到增强肿瘤抑制率，延长生存期，降低不良反应的效果。然而巨大戟醇甲基丁烯酸酯不溶于水，且pH不稳定，导致在临床上应用受限。目前丹麦Leopharma公司将其开发成凝胶剂，并于2012年1月份在美国FDA批准上市，用于日光性角化症的局部治疗。并针对其原料制备、适用症、制剂申请了诸多专利，如CN201180019318.9及US20140249218A1报道了巨大戟二萜醇丁烯酸酯的晶型制备方法，并提出专利保护；中国专利201080007488.0报道了其用于治疗光老化或年龄老化皮肤中的应用。中国专利200880019613.2报道了治疗非癌性皮肤损伤的药物中的用途，中国专利98807751.5及美国同族专利US6432452B1，US7410656B2均针对巨大戟醇甲基丁烯酸酯的提取工艺及治疗皮肤癌用途提出了专利保护；美国专利US6844013B2针对巨大戟醇甲基丁烯酸酯及其类似物的原料工艺提出专利保护，美国US8372827B2，US8372828B2，US8377919B2，US8536163B2，US8716271B2，US8735375B2针对巨大戟醇甲基丁烯酸酯作为抗癌药物及其相关制剂在偏酸条件下稳定提出了专利保护。而US8278292B2对巨大戟醇甲基丁烯酸酯的制剂制备提出了相关专利保护，其制剂包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯活性物质及药学上可接受的酸化剂，且该制剂在2℃～8℃放置2个月后，巨大戟醇甲基丁烯酸酯含量不低于95％，其制剂包含异丙醇、羟乙基纤维素、苯甲醇及柠檬酸缓冲液，从组成可看出剂型是凝胶剂，针对局部给药，而该专利针对巨大戟醇甲基丁烯酸酯溶解的溶剂做了相关研究并申请保护，其权利要求书中申请保护的溶剂有聚乙二醇，甲基乙基酮，醋酸乙酯，乙醚，苯甲醇以及它们的混合物，在说明书中也提到了一些溶剂及相关的赋形剂如丙酮、乙腈、甲醇、甲醇/水(70/30),磷酸盐缓冲液、二甲基亚砜、矿物油、miglyol810(辛酸葵酸三苷酯)、油酸、羟丙基-β-环糊精，吐温80，司盘80、β-cyclodextrinsulphobutylether、透明质酸钠等。而它所保护的酸化剂包括柠檬酸缓冲液和磷酸缓冲液；US20130158110A1也针对用于皮肤癌的相关制剂检测方法申请了保护。以上是目前针对巨大戟醇甲基丁烯酸酯的应用开发情况，由于巨大戟醇甲基丁烯酸酯的疏水性、不稳定性导致其无法实现全身注射给药，仅能在局部通过透皮方式给药，阻碍了巨大戟醇甲基丁烯酸酯与其他抗肿瘤药物的联合用药。
技术实现思路
本专利技术提供以下技术方案：第一方面，经过多种尝试，开发了巨大戟醇甲基丁烯酸酯的新型冻干粉针剂，解决了巨大戟醇甲基丁烯酸酯的疏水性问题，提高了其稳定性，突破了了其无法全身注射给药的临床“瓶颈”。具体专利技术如下：(1)巨大戟醇甲基丁烯酸酯的结构形式如下所示：(2)其可生物降解的聚合物载体为两亲性的嵌段共聚物，其亲水性嵌段(A)选自聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇或α-羧基-ω-羟基聚乙二醇，疏水性组份(B)选自聚乳酸、聚(ε-内酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚赖氨酸、聚谷氨酸或他们的衍生物(如CN103772686B所述的再疏水嵌段上再链接疏水基团如叔丁氧羰基苯丙氨酸)或它们的混合物，优选聚乳酸、聚(ε-内酯)、聚谷氨酸。其组成嵌段共聚物是A-B、A-B-A或B-A-B型嵌段共聚物，亲水性组份和疏水性组份的重均分子量分别是1500-3500道尔顿和1000-4000道尔顿。(3)巨大戟醇甲基丁烯酸酯新型制剂以冻干粉针形式储存，其制备方法采用：将嵌段聚合物与巨大戟醇甲基丁烯酸酯共溶于有机溶剂如无水乙醇或叔丁醇等，得到澄清溶液；而后通过喷雾或减压抽真空等方式除去有机溶剂，得到共分散物；往共分散物注入注射用水，使其溶解，过滤，而后加入预先调配好的溶解冻干赋形剂的pH2-5的酸性溶液，使其pH在2～6范围，而后将溶液过滤、分装、冻干，即得巨大戟醇甲基丁烯酸酯的冻干粉针剂。临床使用时，加注射用水或生理盐水或注射用葡萄糖用水稀释溶解即可使用。(4)本专利技术解决了巨大戟醇甲基丁烯酸酯的水溶性问题，无需使用US8278292B2专利所叙述的有机溶剂，提高了患者的耐受性。由于制备成了冻干粉，其制剂可以使用的酸化剂范围增多，pH范围扩大，提高了其稳定性，增加了酸化剂的选择性范本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种癌症治疗组合物，含有巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束作为有效成份，其特征在于，以与选自紫衫烷类、铂类、喜树碱、免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的方式使用。/n

【技术特征摘要】
1.一种癌症治疗组合物，含有巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束作为有效成份，其特征在于，以与选自紫衫烷类、铂类、喜树碱、免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的方式使用。


2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以与紫杉醇或多西他赛或卡巴他赛组合地联合给药的方式使用。


3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以与顺铂或奥沙利铂组合地联合给药的方式使用。


4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以与喜树碱或SN38组合地联合给药的方式使用。


5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以与Nivolumab或Pembrolizumab或Atezolizumab或Durvalumab或Avelumab组合地联合给药的方式使用。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其为包含巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束注射给药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：王成，
申请(专利权)人：王成，
类型：发明
国别省市：山东;37