一种在肿瘤治疗中具有增效作用的化合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的化合物与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用以增强抗肿瘤效果中的应用，及其制药用途。含有该化合物的药物可以通过注射或口服给药，能增加靶向小分子药物以及免疫抗体类药物的抗肿瘤作用

【技术实现步骤摘要】
一种在肿瘤治疗中具有增效作用的化合物的应用
本专利技术涉及一种新的化合物(公开于中国专利申请：201610890235.1)在制药领域的新用途，尤其涉及在制备与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用以增强抗肿瘤效果的药物中的用途。
技术介绍
肿瘤耐药或治疗效果下降是临床上棘手的问题。据统计，90％以上的肿瘤患者的死亡都会受到肿瘤耐药的影响。肿瘤的耐药可分为两类：一、对原药耐药(PDR)，二、对多药耐药(MDR)(引自于文献：海涛，付明娟，中药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展，文章编号：1674-7860(2019)27-0071-05)。在分子靶向治疗成为重要的治疗手段以前，以往的针对耐药的研究多集中于化疗药物的研究。化疗药物的耐药发生机制多样，相关针对性的研究较多；随着药物开发的进展，在化疗药物的研究继续进展的同时，靶向治疗逐渐成为了肿瘤临床治疗的又一重要治疗手段，包括小分子靶向药物、单抗类靶向药物以及细胞生物治疗等多种方式。化疗药物的耐药机制有药物外排作用(如p-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等)、药物代谢酶活力增加(如谷胱甘肽转移酶II、环氧合酶2、蛋白激酶C等)、凋亡基因异常(如Bcl-2、核因子kB、HIF等)；细胞因子异常、凋亡通路异常、DNA修复增强等也是化疗耐药的产生因素之一(引自于：孙晓冉等，肿瘤多药耐药机制的研究进展，文章编号：1672-4992-(2017)01-0164-03)。与化疗药物耐药不同，靶向小分子药物的耐药除了化疗耐药的因素外，治疗靶点蛋白或基因的下调或突变等变化会导致靶向治疗失败。而针对于靶向治疗耐药，多采用开发新一代靶向药物弥补前一代药物的耐药导致的临床治疗失败，或更换为其他的治疗药物或治疗方式，导致临床患者不能继续使用有效治疗方式并且有可能来自替换疗法的毒性危害。如奥希替尼主要用于治疗阿法替尼耐药的肺癌，治疗成本显著提高，现在已经有针对于奥希替尼耐药的第四代药物的开发上市。曲妥珠单抗由于与靶点突变导致结合受阻，从而导致耐药，更换为其他不良作用更强的二线治疗药物，或治疗成本更高的治疗药物(引自于：李伟等，HER2阳性乳腺癌治疗药物曲妥珠单抗耐药机制及新一代靶向药物研究进展，中国临床药理学杂志,2014,(1).)。或采用与帕妥珠单抗等单抗类药物联和使用以增加治疗效果的目的。目前，符合靶向治疗条件的患者，临床上为了相对降低药物引起的不良反应并增加治疗效果，往往采用多个靶向药物联和使用的方式治疗肿瘤，但无法有效避免耐药问题的产生。因此，针对于靶向治疗的增效剂能大幅度降低更换为更高治疗价格药物的概率，将在临床上极大降低患者的用药成本，并能最大程度避免更换为其他二线用药带来的不良反应。能有效推迟耐药的产生也能最大程度避免最后患者由于耐药而无药可用的困境。除耐药影响靶向肿瘤治疗效果外，肿瘤的靶向治疗药物虽然不良反应的种类与程度远低于化疗药物，但是目前靶向药物的不良反应仍然严重的制约了部分患者的使用，如果能有效的降低药物用量，则能大幅度降低不良反应的发生率，让患者具有更高的生活质量。因此，针对于靶向治疗药物的增效剂将能大幅度提高患者的生活质量，具有显著的临床使用价值。有研究表明，PI3K/AKT信号通路的异常激活与肿瘤靶向治疗的耐药形成高度相关，因此PI3K/AKT信号通路抑制剂也一度成为逆转肿瘤MDR最有希望的药物，但因毒性大、副反应多其临床应用价值较低。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，在于提供一种式(I)表示的化合物与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用，增强抗肿瘤效果的用途。其中：n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，An表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1-C20烷基、C1-C20烃基、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基。该类化合物及其制备方法由中国专利申请201610890235.1公开。本专利技术的另一目的是，提供一种式(I)表示的化合物在制备与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用，增强抗肿瘤效果的药物中的应用。经研究表明，式(I)表示的化合物具有抑制肿瘤细胞PI3K活性的作用，继而提高肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物的抗肿瘤作用，可以在临床中降低靶向药物的用药剂量与用药频率，在达到临床中增加肿瘤靶向治疗物治疗效果的同时进一步降低相关的不良反应与毒性，从而使患者获得更好的治疗效果与生活质量。在与肿瘤靶向小分子或靶向免疫类药物联用抗肿瘤时，所述化合物的用量，根据动物(小鼠)体内实验的治疗有效量为1mg-75mg/kg体重/次，按照药物美国FDA指导原则(EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers,2005,FDA)剂量折算为人体的用量为5mg-375mg/60kg体重/次，更优选的人体用药剂量范围为5mg-300mg/60kg体重/次。本专利技术的又一个目的是，提供一种以本专利技术中的化合物为药效成分，添加药学上可以接受的药用辅料，或添加其他医学上必须的辅助类有效成分(中药、草药、化学药物、生物药等)，并通过本领域的常规方法制备的药物组合物的用途，即该药物组合物在肿瘤靶向治疗中与靶向小分子或靶向抗体类药物联用，增强抗肿瘤效果的用途。当本专利技术的药物组合物制备成药物制剂时，药物制剂的剂型是注射给药或口服给药或吸入给药的制剂(包括但不限于：注射用水针、注射用冻干粉、注射用乳剂、注射用混悬剂、脂质体注射剂、微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、凝胶型注射剂等；在注射装置与包装方面，包括单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等；包括但不限于片剂、口服液、散剂、冲剂、丸剂、缓释型口服剂型等；吸入制剂包括但不限于喷雾剂、粉雾剂、雾化治疗剂型、吸入干粉等)。本专利技术中用于制备所述药物组合物的药用辅料包括用于制剂的水性溶剂、非水性溶剂、附加剂、增加主药溶解度的附加剂、帮助主药混悬或乳化的附加剂、防止主药氧化的附加剂、调节pH值的附加剂、抑制微生物繁殖的附加剂、减轻疼痛的附加剂等。在制备药物组合物时，组合物中活性成分化合物的含量为10mg-750mg，优选的含量为20mg-500mg。该含量指单次使用的药物中含有效成分化合物的总量，本领域技术人员可以根据该含量视制剂和使用的需要确定单位剂型(包括但不限于每支、每片、每粒、每瓶、每毫升、每十毫升、每掀等)中的活性成分化合物的含量。本专利技术处方简单，安全性高，使用方便，临床实施可行性强，具有很强的社会意义与经济效益。本专利技术通过实施例1，主要考察五个式(I)代表的化合物对耐曲妥珠单抗肿瘤细胞的增效作用。结果显示，当曲妥珠单抗与各化合物C7、C10、C12、C15、C17分别联合使用之后，肿瘤细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)表示的化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)表示的化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途，



其中：n独立表示0～5的整数，条件是n≤5，An表示单取代或多取代的基团，所述基团选自H、C1-C20烷基、C1-C20烃基、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和甲基噻吩基；
其特征在于将所述化合物与靶向药物联用。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述靶向药物为肿瘤靶向小分子药物或靶向免疫类药物。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肿瘤靶向小分子药物为选自受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路阻滞剂、法尼酰基转移酶抑制剂、mTOR激酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂和血管生成抑制剂的激酶抑制剂。


4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述肿瘤靶向小分子药物选自阿法替尼、奥希替尼、索拉非尼和来那替尼。


5.根据权利要求2所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯贻东，唐田，黄汉敏，冯汉林，杨经安，
申请(专利权)人：深圳海王医药科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44