用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法技术

本发明专利技术涉及用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法。本发明专利技术的主题涉及药物活性剂的阴道递送领域。本发明专利技术的实施例公开了通过阴道施用普鲁兰多糖胶囊和填充制剂用于治疗各种孕酮相关病症的方法，所述填充制剂包含在棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯和聚乙二醇的混合物中分散的一种或多种抗孕激素。

【技术实现步骤摘要】
用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法本申请为分案申请，原申请的申请日为2015年4月22日，申请号为201580022706.0(PCT/US2015/027122)，专利技术名称为“用于抗孕激素的阴道递送的制剂和方法”。与相关申请的交叉参考本专利申请要求于2014年5月5日提交的美国临时申请号61/988,766的利益，所述美国临时申请的内容以引用的方式并入本文。
在几个实施例中，本专利技术涉及粘膜粘附药物组合物及其用于将活性剂例如抗孕激素局部施用于阴道粘膜的用途。在相关实施例中，施用粘膜粘附组合物用于治疗各种孕酮相关状况。
技术介绍
类固醇激素孕酮对生殖系统的作用已得到充分证明。例如，孕酮对于建立且维持妊娠是至关重要的，并且对生殖系统的各种组织发挥作用。孕酮对生殖系统外的组织的作用已得到报道但未得到充分表征。抗孕激素，是抑制孕酮作用的化合物，具有用于生育以及各种状况和疾病例如乳腺癌和子宫内膜异位的药理学调节中的相当大的潜力。首个报道的抗孕激素，米非司酮(RU486)，是多种19去甲睾酮衍生物之一，对于孕酮和糖皮质激素受体两者具有强亲和力以及具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性。基于19-去甲睾酮主链的各种抗孕激素也已得到合成。几个缺点与已知抗孕激素的使用相关，致使它们对于长期施用，特别是当经口递送时较不理想。如果与抗孕激素治疗相关的这些及其他局限性可得到改善，则将导致激素依赖性病症的治疗中的显著进展。
技术实现思路
在一个实施例中，本专利技术提供了用于将活性剂递送至阴道粘膜的包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂，所述胶囊填充制剂包含活性剂、优选抗孕激素和一种或多种赋形剂。在其他实施例中，本专利技术提供了通过给患者的阴道粘膜施用包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂，用于治疗需要此类治疗的患者中的各种孕酮相关状况的方法，所述胶囊填充制剂包含抗孕激素和一种或多种赋形剂。在其他实施例中，本专利技术提供了包括包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂的试剂盒，所述胶囊填充制剂包含活性剂、优选抗孕激素和一种或多种赋形剂，用于与阴道塞药器组合将试剂递送至阴道粘膜。可用本专利技术的粘膜粘附胶囊治疗的孕酮相关状况包括但不限于子宫内膜异位及其相关疼痛、子宫腺肌病、卵巢子宫内膜瘤、痛经、内分泌激素依赖性肿瘤、子宫肌瘤、子宫内膜过度增生、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌。本专利技术的组合物还可用于诱发月经，引产和用于避孕。附图说明图1示出了与12mg剂量的阴道施用相比较，在CDB-4124以1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量施用于患有子宫肌瘤的人类女性后，CDB-4124及其去甲基化代谢产物CDB-4453的曲线下面积(AUC)。图2示出了与12mg剂量的阴道施用相比较，在对患有子宫肌瘤的人类女性的1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量后，CDB-4124和CDB-4453的Cmax(峰血清浓度)的比较。图3示出了在CDB-4124的1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量相对于12mg阴道剂量施用后，经过24小时时期以稳态观察到的药物代谢动力学数据。图4A-B示出了在阴道递送的12mgCDB-4124的10个每日剂量的最后一个后，在兔中经过24小时时期观察到的药物代谢动力学数据。小图A示出了CDB-4124；小图B示出了CDB-4453。图5示出了用于对人类女性阴道递送包含12mgCDB-4124的普鲁兰多糖胶囊的塞药器。图6-13示出了在包含12mgCDB-4124+99.98％PEG1000+0.02％BHT(A)的普鲁兰多糖胶囊的单个阴道剂量后，或包含12mgCDB-4124+95.98％PEG1000+4％肉豆蔻酸异丙酯+0.02％BHT(B1)的普鲁兰多糖胶囊的单个阴道剂量后，或包含12mgCDB-4124+95.98％PEG1000+4％肉豆蔻酸异丙酯+0.02％BHT(B2)的普鲁兰多糖胶囊的7个每日阴道剂量后，在健康人类女性中经过32小时时期观察到的总药物代谢动力学数据(CDB-4124+CDB-4453)。具体实施方式虽然本专利技术能够以各种形式体现，但下文中作出了几个实施例的描述，伴随本公开内容视为本专利技术的例示，并且不预期使本专利技术限制于所示的具体实施例的理解。标题仅为了方便起见而提供，且不应解释为以任何方式限制本专利技术。在任何标题下示出的实施例可与在任何其他标题下示出的实施例组合。应理解可由本文中呈现的数目或数据中的任一个形成的任何范围、比率和比率范围代表了本专利技术的进一步实施例。这包括可形成的范围，所述范围包括或不包括有限的上边界和/或下边界。相应地，技术人员应了解，许多这样的比率、范围和比率范围可明确地来源于本文中呈现的数据和数目，且全部代表了本专利技术的实施例。在公开且描述本专利技术的化合物、组合物和方法之前，应理解本文使用的术语仅为了描述具体实施例的目的并且不预期是限制性的。必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指示物。定义术语“胶囊”指硬壳药物胶囊。胶囊由本体和盖组成，并且可包含含有药理学活性剂的填充制剂。术语“经口”施用意指活性剂在设计为被摄取，即设计为被递送到胃肠系统用于吸收的制剂中。术语“有效剂量”意指组合物中足以治疗特定状况的活性组分的量。术语“选择性孕酮受体调节剂”意指以组织特异性方式影响孕酮受体的功能的化合物。化合物在一些组织中(例如，在乳房组织中)充当孕酮受体拮抗剂，且在其他组织中(例如，在子宫中)充当孕酮受体激动剂。如本文所用的，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”指对任何孕酮依赖性病症或疾病的任何治疗，且包括但不限于抑制病症或疾病，遏制病症或疾病的发展；缓解病症或疾病，例如引起病症或疾病的消退；或缓解由疾病或病症引起的状况，缓解疾病或病症的症状。关于孕酮依赖性病症或疾病的术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”意指在未出现病症或疾病时预防病症或疾病发展的起始，或者在已经存在病症或疾病时预防进一步的病症或疾病发展。例如，本专利技术的组合物可用于预防肿瘤复发。肿瘤复发可由于残留的显微镜可见的肿瘤细胞群或巢(其随后扩增为临床上可检测到的肿瘤)而出现。术语“孕酮激动剂”意指与孕酮受体结合且模拟天然激素的作用的化合物。术语“孕酮拮抗剂”意指与孕酮受体结合且抑制孕酮的作用的化合物。在几个实施例中，本专利技术涉及利用包含普鲁兰多糖的胶囊以及包含活性剂和一种或多种赋形剂的胶囊填充制剂将活性剂施用于阴道粘膜的方法。在优选实施例中，本专利技术涉及通过给患者的阴道粘膜阴道施用包含普鲁兰多糖的粘膜粘附胶囊以及包含抗孕激素和一种或多种赋形剂的胶囊填充制剂，治疗孕酮相关状况的方法。普鲁兰多糖是由通过α-1,6糖苷键彼此连接的麦芽三糖单元组成的线性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于阴道使用的药物制剂，所述药物制剂包括粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂，所述粘膜粘附胶囊包含普鲁兰多糖，并且所述胶囊填充制剂包含在(a)肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯和(b)聚乙二醇的赋形剂混合物中分散的抗孕激素。/n

【技术特征摘要】
20140505 US 61/9887661.一种用于阴道使用的药物制剂，所述药物制剂包括粘膜粘附胶囊和胶囊填充制剂，所述粘膜粘附胶囊包含普鲁兰多糖，并且所述胶囊填充制剂包含在(a)肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯和(b)聚乙二醇的赋形剂混合物中分散的抗孕激素。


2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以范围为所述赋形剂混合物的1%至15%(w/w)的量存在，并且聚乙二醇以范围为所述赋形剂混合物的99%至85%(w/w)的量存在。


3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以范围为所述赋形剂混合物的2%至8%(w/w)的量存在，并且聚乙二醇以范围为所述赋形剂混合物的98%至92%(w/w)的量存在。


4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以范围为所述赋形剂混合物的3%至5%(w/w)的量存在，并且聚乙二醇以范围为所述赋形剂混合物的97%至95%(w/w)的量存在。


5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯以所述赋形剂混合物的4%(w/w)的量存在。


6.根据权利要求4所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇以所述赋形剂混合物的96%(w/w)的量存在。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中所述胶囊填充制剂包含在(a)肉豆蔻酸异丙酯和(b)PEG1000的赋形剂混合物中分散的抗孕激素。


8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗孕激素为纯抗孕激素或选择性孕酮受体调节剂。


9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述抗孕激素为CDB-4453（21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮）、米非司酮（11β-[4Ν,N-二甲氨基苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮）、利洛司酮（11β-(4N,N-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17-((Z)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS波多尔斯基，K苏，
申请(专利权)人：艾尔建制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE