一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术一种新螺环吡咯[2，1‑b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用，利用简便的方法合成了一种新螺环吡咯[2，1‑b]喹唑酮衍生物，得率高，生产成本低，得到的新螺环吡咯[2，1‑b]喹唑酮衍生物对不同肿瘤细胞均显示良好的抗癌效果，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。

【技术实现步骤摘要】
一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤已然成为威胁人类健康的主要疾病，其发病率及死亡率均居各类疾病之首。2017年2月，国家癌症中心发布了中国最新癌症数据，数据显示全国每天约1万人确诊癌症即每分钟约7人确诊患癌.面对这一极其严峻的局面，迫切需要不断研发出更多高效低毒、价格便宜的抗肿瘤新药。喹唑酮是重要的含氮杂环化合物，是药物化学中最重要的优势结构单元之一，其衍生物具有广泛的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗惊厥、镇静、抗高血压、扩张血管、抗微生物和抗菌等。因此一直是有机合成和药物化学工作者研究的热点。其中喹唑酮并五元环骨架，是喹唑酮化合物中较为被关注的并环骨架之一，近年来吸引了很多合成和药物化学家对其骨架进行合成、修饰和药理活性的研究。新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物有多种，各自表现出各自不同的生物活性，有着广泛的用途，其合成过程容易引起副反应，产率较低，且合成方法非常有限。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：针对上述存在的问题，本专利技术提供产率高、且具有良好的抗肿瘤效果的一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物及其制备方法和应用。本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术提供了：一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，该衍生物的结构式如式I所示，其中R1为H、F、Cl、Br、OMe、Me、NO2或CF3；R2为H、F、Br、OMe或Me；R3为H或Me。进一步地，一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，该衍生物的结构式如下所示：本专利技术还提供了一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备化合物3：依次向反应容器中加入化合物1、化合物2和水，加热，搅拌反应，反应结束后，抽滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物3；(2)制备化合物4：依次向反应容器中加入化合物3、对甲苯磺酸、四氢呋喃、无水硫酸镁和3-三甲基甲硅烷基丙炔醛，室温反应；再在冰水浴下加入DDQ反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得化合物4；(3)制备化合物5：依次向反应容器中加入化合物4、丙酮和硝酸银水溶液，避光条件下搅拌反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得化合物5；(4)制备目标产物6：依次向反应容器中加入化合物5、醋酸钯、三氟化硼乙醚溶液和三氯甲烷，加热，反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得目标产物6；上述化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：化合物3的结构式为：化合物4的结构式为：化合物5的结构式为：目标产物6的结构式为：进一步地，所述步骤(1)中，搅拌反应的温度为75℃-85℃。进一步地，所述步骤(1)中，搅拌反应的时间为8h～10h。进一步地，所述步骤(2)中，室温反应时间为2.5h～3.5h。进一步地，所述步骤(2)中，在冰水浴下加入DDQ反应的时间为25min～35min。本专利技术还提供了一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备化合物3：依次向反应容器中加入化合物1、化合物2和水，加热，搅拌反应，反应结束后，抽滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物3；(2)制备化合物4’：依次向反应容器中加入二氯甲烷、氯铬酸盐吡啶盐，低温反应；反应结束后，得到含有二氯甲烷的化合物4’；(3)制备化合物5’：依次向反应容器中加入化合物3、对甲苯磺酸、四氢呋喃、无水硫酸镁和步骤(2)中的含有二氯甲烷的化合物4’，室温反应，反应结束后，在冰水浴中加入DDQ，反应结束，除去溶剂，提纯，即得化合物5’；(4)制备目标产物6：依次向反应容器中加入化合物5’、醋酸钯、三氟化硼乙醚溶液和三氯甲烷，加热，搅拌反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得目标产物6；上述化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：化合物3的结构式为：化合物4’的结构式为：化合物5’的结构式为：目标产物6的结构式为：本专利技术还提供了：一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物的制备路线一为：本专利技术一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物的制备路线二为：本专利技术利用简便的方法合成了一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，得率高，生产成本低，得到的新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物对不同肿瘤细胞均显示良好的抗癌效果，可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。具体实施方式本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。实施例1：化合物6a的合成在电磁搅拌下，向250mL圆底烧瓶中，加入靛红酸酐2a(5000mg，30.6mmol)，再加入对甲氧基苯胺(3774mg，30.6mmol)，最后加入水(80mL)。在80℃的油浴中反应9h，析出棕色固体。抽滤，干燥，得化合物3a的棕色固体7405mg(产率99％)。在电磁搅拌下，向150mL圆底烧瓶中依次加入3a(3000mg，12.39mmol)，对甲苯磺酸(639mg，3.72mmol)，四氢呋喃(40.0mL)，无水硫酸镁(4460mg，37.17mmol)，3-三甲基甲硅烷基丙炔醛(1.8mL，12.39mmol)，将混合物在室温反应3h，在冰水浴下加入DDQ(3375mg，14.87mmol)，反应30分钟，反应结束，减压除去溶剂，粗产物经柱层析提纯(洗脱剂:VEA:VPE＝1:20，1:10，1:4)，得3048mg淡黄色固体化合物4a(产率70％)。在电磁搅拌下，向100mL的圆底烧瓶中依次加入化合物4a(1960mg，5.6mmol)，丙酮(25mL)和1％的硝酸银水溶液(10mL)。在避光条件下，常温搅拌反应6h(TLC监测反应:VEA:VPE＝1:2)；反应结束后，用乙酸乙酯萃取(4×20mL)，合并有机相，减压除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:VEA:VPE＝1:6，1:4，1:1)，得化合物5a的淡黄色固体1098mg(71％)。在电磁搅拌下，向10mL圆底烧瓶中，加化合物5a(80mg，0.29mmol)，醋酸钯(6.5mg，0.029mmol)，最后加入用三氯甲烷做溶剂，配制的1.0mmol/mL的三氟化硼乙醚溶液(1.45ml，1.45mmol)，最后加入三氯甲烷(4mL)。在60℃的油浴中反应3h(TLC监测反应:VEA:VPE＝1:1)，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取(4×10mL)，合并有机相，减压除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:VEA:VPE＝1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式I所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式I所示，



其中R1为H、F、Cl、Br、OMe、Me、NO2或CF3；R2为H、F、Br、OMe或Me；R3为H或Me。


2.根据权利要求1所述的一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如下所示：








3.制备权利要求1所述的一种新螺环吡咯[2，1-b]喹唑酮衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备化合物3：依次向反应容器中加入化合物1、化合物2和水，加热，搅拌反应，反应结束后，抽滤，取滤渣，洗涤、干燥，即得化合物3；
(2)制备化合物4：依次向反应容器中加入化合物3、对甲苯磺酸、四氢呋喃、无水硫酸镁和3-三甲基甲硅烷基丙炔醛，室温反应；再在冰水浴下加入DDQ反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得化合物4；
(3)制备化合物5：依次向反应容器中加入化合物4、丙酮和硝酸银水溶液，避光条件下搅拌反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得化合物5；
(4)制备目标产物6：依次向反应容器中加入化合物5、醋酸钯、三氟化硼乙醚溶液和三氯甲烷，加热，反应，反应结束后，除去溶剂，提纯，即得目标产物6；
上述化合物1的结构式为：化合物2的结构式为：化合物3的结构式为：化合物4的结构式为：

化合物5的结构式为：目标产物6的结构式为：


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，搅拌反应的温度为75...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏桂发，王望，庞莉，谢莹，潘成学，莫冬亮，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45