一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法技术

一种3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，属于制药领域。3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法包括：在N‑(三苯甲基)‑3‑羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐。利用上述合成方法制备3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的周期短，安全性好，不仅避免了使用有毒或昂贵的试剂，而且反应收率高，能够获得质量纯度高的3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐，操作简便且适合于大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法
本申请涉及制药领域，具体而言，涉及一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。
技术介绍
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐是合成巴瑞克替尼的重要中间体，经过多步反应最终得到巴瑞克替尼。巴瑞克替尼获得欧盟批准，单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种抗风湿药物(DMARDs)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。对3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，依次通过环化反应、上乙酰基反应、脱乙酰基反应、得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。但乙酰化反应存在反应温度高，且收率低，纯化难，生产周期长，不适合于进行工业化的放大生产。3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道以苄胺或二苯甲胺，环氧氯丙烷为原料，依次通过环化反应、氢化反应制得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。但氢化反应存在反应时间长，副反应多，生成的副产物二苯甲烷不易处理，且用到贵金属钯，价格昂贵，使得该产品的工业化过程中遇到困难。3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道该方法提供一种采用氯甲酸-1-氯乙酯取代芳基基团的苄基或二苯甲基，在加热脱去甲酸酯进而一步得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的方法，该方法使用了高毒、具有强烈刺激性、催泪性的氯甲酸-1-氯乙酯，不适合于进行工业化放大生产。有鉴于此，特此提出本申请。
技术实现思路
本申请提供了一种新的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，以解决上述至少一个技术问题。本申请的实施例是这样实现的：本申请示例提供了一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其包括：在N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。上述实现的过程中，通过氯化氢有效去除N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的三苯基氯甲烷，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，不仅制备周期短，同时避免了使用有毒或昂贵的试剂，安全性好，而且反应收率高，能够获得质量纯高的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，操作简便且适合于大规模的工业化生产。在本申请的一些可选示例中，脱除三苯基氯甲烷的反应于0-5℃进行5-8h。上述实现的过程中，上述反应条件下反应效率高。可选地，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与氯化氢气体的摩尔比为3-3.5:1。上述实现的过程中，通过N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与氯化氢气体之间的合理配比，保证反应充分且反应收率高，提高原料的利用率。在本申请的一些可选示例中，上述第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的任一种。上述各有机溶剂对N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的溶解效果佳且容易获得。在本申请的一些可选示例中，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷由以下方法制得：将三苯甲胺、环氧氯丙烷以及第二有机溶剂混合，在10-35℃反应至少10h，获得反应液。于反应液中加入碱性化合物进行环化反应，固液分离，将获得的固体干燥，获得N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。可选地，将三苯甲胺与环氧氯丙烷在溶液体系中混合并在10-35℃反应10-16h，获得反应液。上述实现的过程中，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷制备方法操作简单且反应时间较短，合成N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的效率高。同时，可以以三苯甲胺为原料生产3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，其中三苯甲胺简便易得，价格便宜，可降低3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的生产成本。可选地，第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的至少一种。可选地，混合的方式包括：将环氧氯丙烷滴加于溶解有三苯甲胺的第二有机溶剂中。可选地，环化反应在60-85℃进行8-12h。可选地，碱与三苯甲胺的反应当量比为1.5-3.0：1。上述实现的过程中，通过上述特定范围的反应参数以及反应当量比，使得环化反应充分且获得的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷收率及纯度高。在本申请的一些可选示例中，环氧氯丙烷与三苯甲胺的反应当量比为1.1-1.5：1。上述实现的过程中，通过上述特定范围反应当量比，使得环氧氯丙烷与三苯甲胺反应充分且获得的产物的收率高，提高环氧氯丙烷与三苯甲胺的利用率。在本申请的一些可选示例中，碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾及叔丁醇钾中的至少一种。在本申请的一些可选示例中，三苯甲胺由三苯基氯甲烷溶于氨水中，于20-35℃反应2-4h，萃取并去除溶剂后所得。也即是，可以以三苯基氯甲烷为原料生产3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，其中原料三苯基氯甲烷相比于三苯甲胺更便宜，同时利用三苯基氯甲烷获得三苯甲胺的方式操作简单且周期短，进而有效降低3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的生产成本。在本申请的一些可选示例中，合成方法还包括：在脱除三苯基氯甲烷并固液分离后，去除获得的滤液中的第一有机溶剂后加入第三有机溶剂，降温至0-5℃，过滤，获得三苯基氯甲烷。可选地，第三有机溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。上述实现的过程中，可反复回收三苯基氯甲烷，同时回收的三苯基氯甲烷可作为反应原料用于进一步制备三苯甲胺，进而制备3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，进一步有效降低生产成本，同时减少工业生产废料的产生，适合于大规模的工业化生产。本申请提供的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法的有效效果包括：本申请提供了一种新的合成路线，避免了使用相对危险的钯碳加氢工艺或者氯甲酸-1-氯乙酯脱苄工艺，适合放大生产，该合成工艺所需设备简单，易于操作，反应效率佳，原料可以反复利用，同时最终产品质量纯度可达到99.5％以上。具体实施方式下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其具体合成工艺如下：其中，需要说明的是，上述合成工艺中式Ⅰ中，Trt为三苯甲基。其中，式Ⅰ为三苯基氯甲烷，式Ⅱ为三苯甲胺，式Ⅳ为N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。S1.获得N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。可选地，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷由以下方法制得：S1.1、将三苯甲胺、环氧氯丙烷和第二有机溶剂混合并在10-35℃反应至少10h，获得含有式Ⅲ所示的化合物的反应液。可选地，第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的至少一种，例如第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的任一种，或者为甲醇和乙醇的混合溶剂等。可选地，将三苯甲胺、环氧氯丙烷和第二有机溶剂混合并在10-35℃反应10-16h，获得含有式Ⅲ所示的化合物的反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：/n在N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：
在N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。


2.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，脱除三苯基氯甲烷的反应于0-5℃进行5-8h；
可选地，所述N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与所述氯化氢气体的摩尔比为3-3.5:1。


3.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的任一种。


4.根据权利要求1-3任意一项所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷由以下方法制得：
将三苯甲胺、环氧氯丙烷、第二有机溶剂混合，在10-35℃反应至少10h，可选为反应10-16h，获得反应液；
于所述反应液中加入碱性化合物进行环化反应，固液分离，将获得的固体干燥，获得所述N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷；
可选地，所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的至少一种；
可选地，混合的方式包括：将环氧氯丙烷滴加于溶解有...

【专利技术属性】
技术研发人员：方小龙，李庚，燕青，黄婷，陈纹锐，
申请(专利权)人：四川同晟生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51