多取代β苯丙烯醇类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种多取代β苯丙烯醇类化合物的合成方法，即通过多取代炔丙醇与有机硼酸，在铑催化剂、碱、银盐的作用下，在有机溶剂中反应，一步直接构建多取代β苯丙烯醇类化合物。本发明专利技术方法操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，底物普适性广，官能团兼容性好，反应具有高区域选择性和立体选择性(单一构型)。本发明专利技术方法无需使用保护基，可直接得到多取代β苯丙烯醇类化合物。本发明专利技术还公开了多取代β苯丙烯醇类化合物在制备治疗和/或预防糖尿病的药物、抗肿瘤药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
多取代β苯丙烯醇类化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种多取代β苯丙烯醇类化合物及其合成方法和医药用途。技术背景立体选择性的烯烃结构广泛存在于天然产物、药物分子和先进材料中，是一类重要的有机结构单元(Ref：(a)Oger，C.；Balas，L.；Durand，T.；Galano，J.-M.Chem.Rev.2013，113，1313.(b)Negishi，E.-i.；Huang，Z.；Wang，G.；Mohan，S.；Wang，C.；Hattori，H.Acc.Chem.Res.2008，41，1474.(c)Flynn，A.B.；Ogilvie，W.W.Chem.Rev.2007，107，4698.(d)Mori，M.Eur.J.Org.Chem.2007，2007，4981.(e)Shindo，M.；Matsumoto，K.Top.Curr.Chem.2012，327，1.(f)Paek，S.-M.Molecules2012，17，3348.(g)He，Z.；Kirchberg，S.；hlich，R.；Studer，A.Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，3699.(h)Barczak，N.T.；Rooke，D.A.；Menard，Z.A.；Ferreira，E.M.Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，7579.)。一些烯烃的顺反异构体可能会表现出相反的生物活性(Ref：Harper，M.J.K.；Walpole，A.L.Nature1966，212，87.)。而且烯烃也是有机合成中的一类重要中间体，可以进一步衍生化得到多种多样的结构，因此烯烃的选择性合成具有重要意义。过渡金属催化的炔烃的氢芳基化反应提供了一种选择性构建多取代烯烃的方法(Ref：(a)Yamamoto，Y.Chem.Soc.Rev.2014，43，1575.(b)Vasil’ev，A.V.Russ.J.Org.Chem.2009，45，9.(c)Nevado，C.；Echavarren，A.M.Synthesis2005，167.(d)Cacchi，S.；Fabrizi，G.InHandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis；Neghishi，E.-i.，Ed.；Wiley：NewYork，2002；Vol.2，pp1335.(e)Cacchi，S.J.Organomet.Chem.1999，576，42.(f)Cacchi，S.PureAppl.Chem.1990，62，713.)，在过去几十年间得到了发展(Ref：(a)Hayashi，T.；Inoue，K.；Tamiguchi，N.；Ogasawara，M.J.Am.Chem.Soc.2001，123，9918.(b)Lautens，M.；Yoshida，M.Org.Lett.2002，4，123.(c)Lautens，M.；Yoshida，M.J.Org.Chem.2003，68，762.(d)Matsuda，T.；Makino，M.；Murakami，M.Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，4608.(e)Harada，Y.；Nakanishi，J.；Fujihara，H.；Tobisu，M.；Fukumoto，U.；Chatani，N.J.Am.Chem.Soc.2007，129，5766.(f)Tsui，G.T.；Lautens，M.Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，8938.(g)Acardi，A.；Aschi，M.；Chiarini，M.；Ferrara，G.；Marinelli，F.Adv.Synth.Catal.2010，352，493.)，然而控制反应的区域及立体选择性一直是最大的难点和挑战。从简单易得的取代炔丙醇出发，经氢芳基化反应，一步得到取代烯丙醇，这无疑是一种简单高效的合成方法。然而，直接使用未经保护的炔丙醇进行氢芳基化反应，目前报道的例子很有限，而且很难控制其β-和γ-的加成选择性，常常得到区域异构体的混合物(Ref：(a)Murakami，M.；Igawa，H.HelveticaChimicaActa2002，85，4182.(b)Kim，N.；Kim，K.S.；Gupta，A.K.；Oh，C.H.Chem.Commun.2004，618.(c)Panteleev，J.；Huang，R.Y.；Lui，E.K.J.；Lautrns，M.Org.Lett.2011，13，5314.(d)Babu，M.H.；Kumar，G.R.；Kant，R.；Reddy，M.S.Chem.Commun.2017，53，3894.)。因此，发展一种从简单易得的取代炔丙醇原料出发，高区域选择性及立体选择性地合成取代烯丙醇的方法，将是对现有合成方法的重大突破。立体结构的差异直接影响到药物的临床药效和毒副作用，因此立体选择性地合成单一异构体并对不同对映体分别进行活性及毒副作用的评估，使整个研究过程始终处于立体选择性的监控之中，对于手性药物研发是非常必要的。胰高血糖素样肽(GLP-1)是一种由肠黏膜L细胞分泌的肠源性激素，能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，同时还具有减缓胃排空和抑制食物摄入等生理功能。由于GLP-1的作用具有葡萄糖浓度依赖性，既可明显降低餐后高血糖，又可避免低血糖，在促进胰岛细胞增殖和改善胰岛素敏感性方面也具有重要作用，因此GLP-1已经成为II型糖尿病治疗的一个重要靶点。恶性肿瘤又称癌症，是严重影响人类生命和健康的重大疾病。近年来，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率均呈现持续增长的态势。因此，寻找结构新颖、作用机制独特、高效低毒的抗癌新药一直是科学工作者关注的问题。目前尚未有文献报导多取代β苯丙烯醇类化合物在糖尿病和癌症治疗方面的活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类多取代β苯丙烯醇类化合物及其合成方法和医药用途。本专利技术通过多取代炔丙醇与有机硼酸，在铑催化剂、碱、银盐的作用下，在有机溶剂中反应，一步直接构建多取代β苯丙烯醇类化合物。本专利技术方法操作简单，原料和试剂易得，反应条件温和，底物普适性广，官能团兼容性好，反应具有高区域选择性和立体选择性(单一构型)，具有很高的研究意义和实用价值。本专利技术还提出了所述的多取代β苯丙烯醇类化合物在制备促进GLP-1分泌的药物和抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提出了一类多取代β苯丙烯醇类化合物，所述多取代β苯丙烯醇类化合物的结构如式(E-3)所示：所述式(E-3)中，R1为烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基，杂环基；R2、R3分别独立地选自烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基，杂环基，氢；R4为苯基、芳基、烃基或芳基取代的烯基、杂环基。其中，所述R1、R2、R3、R4中的芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基。所述R1、R2、R3、R4中的杂环基是指成环原子为碳、氮、氧或硫等原子的3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代β苯丙烯醇类化合物，其特征在于，所述多取代β苯丙烯醇类化合物的结构如式(E-3)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种多取代β苯丙烯醇类化合物，其特征在于，所述多取代β苯丙烯醇类化合物的结构如式(E-3)所示：



所述式(E-3)中，
R1为烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基，杂环基；
R2、R3分别独立地选自烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基，杂环基，氢；
R4为苯基、芳基、烃基或芳基取代的烯基、杂环基；
其中，所述R1、R2、R3、R4中的芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基；所述R1、R2、R3、R4中的杂环基是指成环原子为碳、氮、氧或硫原子的3-10元杂环，为脂肪环、芳环或者由两个或更多简单环拼合而成的环。


2.如权利要求1所述的多取代β苯丙烯醇类化合物，其特征在于，
R1为C1-C20烃基，带有官能团的C1-C20烃基，苯基，芳基，杂环基；
R2、R3分别独立地选自C1-C10烃基，带有官能团的C1-C10烃基，苯基，芳基，杂环基，氢；
R4为苯基、芳基、C1-C20烃基或芳基取代的烯基、杂环基；
其中，所述R1、R2、R3中的带有官能团的C1-C20烃基或带有官能团的C1-C10烃基中，所述官能团选自甲氧羰基、羟基、甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、卤素、羧基、氰基；所述R1、R2、R3、R4中的芳基是邻、间、对位带有吸电子或给电子取代基的苯基，所述吸电子取代基包括卤素、三氟甲基、硝基、甲氧羰基、羧基、甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、氰基，所述给电子取代基包括甲基、1-戊烯基、苯基、甲氧基、羟基、氨基；所述R1、R2、R3、R4中的杂环基是指成环原子为碳、氮、氧或硫原子的3-10元杂环，为脂肪环、芳环或者由两个或更多简单环拼合而成的环，包括噻吩、呋喃、吡咯、吡啶。


3.一种如权利要求1所述的多取代β苯丙烯醇类化合物的制备方法，其特征在于，在铑催化剂、碱、银盐的作用下，多取代炔丙醇与有机硼酸，在第一有机溶剂中通过发生氢芳基化反应，一步生成所述多取代β苯丙烯醇类化合物；反应过程如下反应式(a)所示：



所述反应式(a)中，
R1为烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基，杂环基；
R2、R3分别独立地选自烃基，带有官能团的烃基，苯基，芳基，杂环基，氢；
R4为苯基、芳基、烃基或芳基取代的烯基、杂环基；
其中，所述R1、R2、R3、R4中的芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基；所述R1、R2、R3、R4中的杂环基是指成环原子为碳、氮、氧或硫等原子的3-10元杂环，为脂肪环、芳环或者由两个或更多简单环拼合而成的环；所述R4中的烯基为烃基或芳基取代的烯基。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，R1为C1-C20烃基，带有官能团的C1-C20烃基，苯基，芳基，杂环基；
R2、R3分别独立地选自C1-C10烃基，带有官能团的C1-C10烃基，苯基，芳基，杂环基，氢；
R4为苯基、芳基、C1-C20烃基或芳基取代的烯基、杂环基；
其中，所述R1、R2、R3中的带有官能团的C1-C20烃基或带有官能团的C1-C10烃基中，所述官能团选自甲氧羰基、羟基、甲酰基、乙酰氧基、乙酰氨基、卤素、羧基、氰基；所述R1、R2、R3、R4中的芳基是邻、间、对位带有吸电子或给电子取代基的苯基，所述吸电子取代基包括卤素、三氟甲基、硝基、甲氧羰基、羧...

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，王维一，陈勤，钱辉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31