用于胶质瘤的依米立酮制造技术

依米立酮(imipridone)选择性地调节A类G蛋白偶联受体(GPCR)，如多巴胺受体的D2样亚家族，并且可用于治疗需要这种调节的病状和病症，如癌症。具体地，所述癌症涉及大脑的中线结构、具有组蛋白H3突变的癌症或两者。另外，提供了鉴别患有这些病状的受试者是否可能对如依米立酮施用等治疗方案作出应答的方法。此外，还提供了评估如依米立酮施用等治疗方案的有效性、监测患有这些病状的受试者或为患有这些病状的受试者提供预后的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于胶质瘤的依米立酮
技术介绍
ONC201(7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(1H)-酮)是多种晚期癌症的II期临床试验中的被称为依米立酮(imipridone)的一类抗癌化合物的创始成员。自从发现所述化合物是TRAIL基因转录的p53非依赖性诱导剂以来，临床前研究已经显示，其对范围广泛的肿瘤细胞而非正常细胞具有抗增殖和促凋亡作用。其作用机制涉及参与经整合的压力应答的PERK非依赖性活化，导致DR5肿瘤上调和双重Akt/ERK失活，并且随后的Foxo3a活化导致死亡配体TRAIL上调。ONC201在动物模型中具有口服活性而不频繁给药，引起持续的药效学作用，并且没有遗传毒性。在晚期侵袭性难治性实体瘤中的首次在人类中进行的ONC201临床试验证实其耐受性良好。发现H3K27M(组蛋白H3蛋白的特定突变)作为致癌突变发生在癌症的背景下，所述癌症涉及大脑的中线结构，即，丘脑、髓质、下丘脑、基底神经节、松果体、中脑、小脑、脑桥或脊髓。由于这些肿瘤的位置(涉及关键生理功能的大脑区域)，因此这些肿瘤历来是无法进行手术的(特别是在脑桥所在的脑干中)。这意指直到最近，仅在放射影像的基础上诊断如弥漫性内生性脑桥胶质瘤(DIPG)等中线胶质瘤。神经外科手术技术的进展以及父母对死后肿瘤组织提取的同意增加导致可获得足够的生物样本以允许对DIPG和其它中线胶质瘤进行系统的基因组评估。大脑的中线中的胶质瘤属于最具侵袭性的原发性恶性脑癌类型。所述疾病源于胶质细胞，所述胶质细胞形成围绕并保护在大脑和脊髓内发现的其它神经细胞的组织。中线胶质瘤的标准疗法涉及神经外科手术，在可行的情况下，随后进行分馏外部束放射疗法。由于在大脑中的位置、侵袭性和低生存时间，因此大脑的中线中的胶质瘤被认为是最致命的癌症形式的一部分。已经显示，在H3K27M突变型成人和儿童胶质瘤患者中，没有医学疗法用于延长生存期。护理标准DIPG治疗(55Gy局灶性放射分馏6周以上)与9-11个月的总生存期相关。成人H3K27M胶质瘤常常用与胶质母细胞瘤相同的涉及放射伴随和维持替莫唑胺(temozolomide)的方案治疗。尽管用于治疗成人中的此新定义的疾病，但尚未对此方案在成人突变型H3K27M胶质瘤患者中的功效进行具体地评估。组蛋白的功能主要是蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质相互作用；其不作为酶起作用，这代表了大多数靶向癌症疗法(激酶、HDAC抑制剂等)。因此，没有疗法直接靶向突变体H3蛋白本身(如用于突变体BRAF的情况)；相反，治疗努力已经聚焦于靶向具有H3K27M突变的肿瘤细胞的特征，如其表观遗传和转录依赖性。表观遗传学中涉及的蛋白质的抑制作用(如组蛋白去乙酰化酶、组蛋白去甲基化酶或布罗莫结构域)已经在临床前模型中产生功效，然而尚未显示其改善临床结果的能力。有效的H3K27M胶质瘤疗法的主要挑战是需要穿透血脑屏障，这是当前癌症疗法的罕见特征。这些肿瘤在已经显示比其它大脑位置更难穿透的中线大脑结构中的位置进一步增强了这一点。H3K27M突变也倾向于在具有在肿瘤环境中存在的多巴胺和普遍的DRD2表达的中线胶质瘤中发生。缺乏对H3K27M胶质瘤的治疗导致在关于疾病控制、症状缓解和生存率上仍存在大量未满足的医学需要。患有复发性疾病的患者在放射后没有任何治疗方案，但有经证明的生存益处。
技术实现思路
一方面，本文提供了式(10)的化合物：其中R1和R2独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳烷氧基、芳烷硫基和酰基。在一个实施例中，当R1是CH2Ph时，R2不是CH2-(2-CH3-Ph)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2-CH3-Ph)(ONC201)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(2,4-二F-Ph)(ONC206)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC212)。在一个实施例中，R1是CH2Ph并且R2是CH2-(3,4-二F-Ph)(ONC213)。在一个实施例中，R1是CH2-(3,4-二-Cl-Ph)并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC234)。在一个实施例中，R1是CH2-3-噻吩基并且R2是CH2-(4-CF3-Ph)(ONC236)。另一方面，本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构并且具有组蛋白H3K27M突变。另一方面，本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症具有组蛋白H3突变。另一方面，本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构。附图说明当结合附图阅读时，将更好地理解以上
技术实现思路
以及以下本专利技术的实施例的具体实施方式。然而，应当理解，本专利技术不限于所示出的精确的布置和工具。在附图中：图1.ONC201对多巴胺受体(DRD1、DRD2S、DRD2L、DRD3、DRD4和DRD5)的拮抗作用。图2.癌症药物敏感性基因组(GDSC)项目细胞系收集的肿瘤类型敏感性。通过根据在治疗后72小时进行的细胞活力测定得出的平均估计的IC50值确定平均敏感性。条形图上方的数字指示每种肿瘤类型的细胞系数量。图3.具有较高DRD2或较低DRD5表达的GBM细胞系对ONC201的应答更强。(A)NCI60GBM细胞系的抑制作用作为ONC201浓度的函数。(B)每株GBM细胞系的对数ONC201GI50(M)对DRD2表达。R2＝0.8707。(C)低DRD5表达与癌细胞系的NCI60面板中的改善的ONC201功效显著相关。图4.ONC206和ONC212在NCI60癌细胞系面板中的各种肿瘤类型中展示出抗癌功效。ONC203是无活性的阴性对照物。图5.骨癌对ONC206的应答强于ONC201。图6.尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)是对ONC206应答最强的骨癌亚型。图7.在16株尤文氏肉瘤细胞系中的14株中，ONC206抗癌功效在纳摩尔范围内；与ONC201相比，其在所有细胞系中示出了优越的功效。图8.白血病对ONC212的应答强于ONC201。图9.不管亚型如何，ONC212在55株白血病细胞系中的纳摩尔范围内示出了抗癌功效(与ONC201相比具有优越的功效)。图10.ONC212在急性髓性白血病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的化合物(1)/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171103 US 62/581,478;20180408 US 15/947,8401.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的化合物(1)



或其药学上可接受的盐，其中所述癌症涉及大脑的中线结构并且具有组蛋白H3K27M突变。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症涉及丘脑、髓质、下丘脑、基底神经节、松果体、中脑、小脑、脑桥或脊髓。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组蛋白H3K27M突变是H3.3K27M或H3.1K27M。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组蛋白H3K27M突变在选自以下的一种或多种组蛋白基因中：H3F3A、H3F3B、HIST1H3A、HIST1H3B、HIST1H3C、HIST1H3D、HIST1H3E、HIST1H3F、HIST1H3G、HIST1H3H、HIST1H3I或HIST1H3J。


5.根据权利要求1所述的方法，其中在癌组织中，DRD2过表达，DRD5欠表达或两者。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。


7.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是家养宠物。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是小儿受试者。


9.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(10)的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症具有组蛋白H3突变。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：中枢神经系统肿瘤、脑肿瘤、外周神经系统肿瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺肿瘤以及神经内分泌肿瘤。


11.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症来自胶质细胞并且选自由以下组成的组：脑膜瘤、室管膜瘤、少突神经胶质细胞瘤、星形细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体瘤、横纹肌样瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤；或者其中所述癌症来自神经细胞并且选自由以下组成的组：髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、原始神经外胚层肿瘤和神经鞘瘤。


12.根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症涉及丘脑、髓质、下丘脑、基底...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·E·艾伦，M·斯托尼，V·V·普拉布，
申请(专利权)人：昂克希尔迪克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US