索布替罗的衍生物制造技术

提供了具有拟甲状腺素药物的功能的化合物，所述化合物具有治疗疾病诸如神经退行性疾病的效用。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及它们的使用和制备方法。此类化合物具有如本文所示的式(I)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】索布替罗的衍生物
本专利技术涉及拟甲状腺素化合物和包含其的产品，以及其使用和制备方法。
技术介绍
甲状腺激素(TH)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还会在成人多发性硬化症(MS)模型中刺激髓鞘再生(CalzàL等,BrainResRevs48:339-346,2005)。然而，TH不是可接受的长期疗法，因为实际上没有治疗窗可实现髓鞘再生，同时避免与慢性甲状腺功能亢进相关联的心脏毒性和骨骼脱矿质。一些甲状腺激素类似物可以活化甲状腺激素反应性基因，同时通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来避免TH的相关缺点(MalmJ等,MiniRevMedChem7:79-86,2007)。这些受体以主要形式表达，所述两种形式具有异质组织分布和重叠但不同的靶基因的集合(YenPM,PhysiolRev81:1097-1142,2001)。心脏、大脑和骨骼中富含TRα，而肝脏中富含TRβ(O’SheaPJ等,NuclReceptSignal4:e011,2006)。开发选择性拟甲状腺素药物一直具有挑战性，因为甲状腺激素受体亚型的高序列同源性；即，在α1和β1形式之间仅一个在配体结合结构域腔的内表面上的氨基酸残基不同。GC-1是最早在体外(ChielliniG等,ChemBiol5:299-306,1998；YoshiharaHAI等,JMedChem46:3152-3161,2003)和体内(TrostSU等,Endocrinology141:3057-3064,2000；GroverGJ等,Endocrinology145:1656-1661,2004；BaxterJD等,TrendsEndocrinolMetab15:154-157,2004)表现出显著的TRβ选择性的有效类似物之一。尽管在此领域中已取得进展，但是在本领域中仍然需要其他拟甲状腺素化合物以及包含其的产品，以及与它们的使用和制备有关的方法。
技术实现思路
本文公开了根据式(I)的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中X1、X2、R1和R2定义如下。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含药学有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，与药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗神经退行性病症，所述神经退行性病症包括分类为脱髓鞘疾病的神经退行性病症，诸如X连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗有此需要的受试者中的神经退行性病症的方法，所述方法包括施用药学有效量的具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。在一些方面，神经退行性病症可以分类为脱髓鞘疾病，诸如X连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。具体实施方式如上所述，本专利技术涉及拟甲状腺素化合物，包含其的产品，以及其使用和合成方法。本专利技术的酰胺化合物可以充当特定水解酶脂肪酸-酰胺水解酶(FAAH)的底物，所述酶裂解酰胺，从而释放拟甲状腺素药物。因此，在表达高水平FAAH的组织(诸如中枢神经系统)中，前药向药物的转化得以增强。在一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：其中：X1和X2独立地为氯或溴；R1和R2独立地为氢、-ORa、-NRaRb、烷基、烯基、炔基、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，其中每个烷基、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代；并且每个Ra和Rb独立地为氢或烷基；前提条件是当R1为氢且X1和X2均为溴或X1和X2均为氯时，R2不是甲基。在另一个实施方案中，提供了具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐：其中：X1和X2独立地为氯或溴；R1和R2独立地为氢、-ORa、-NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环、C3-C6碳环烷基、3至6元杂环或3至6元杂环烷基，其中每个C1-C6烷基、C3-C6碳环、C3-C6碳环烷基、3至6元杂环或3至6元杂环烷基任选地被选自卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra和-S(O)2ORa的组的1、2、3或4个取代基取代；并且每个Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；前提条件是当R1为氢且X1和X2均为溴或X1和X2均为氯时，R2不是甲基。在本文中的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，Ra和Rb在每种外观中独立地选自氢和C1-C4烷基的组。在另一个实施方案中，Ra和Rb在每种外观中独立地选自氢和C1-C3烷基的组。除非另外明确定义，否则本文所用的技术术语具有其在本领域中所理解的正常含义。提供以下术语和方法的解释以更好地描述本专利技术的化合物、组合物和方法，并指导本领域普通技术人员实施本公开。还应理解本公开使用的术语仅出于描述具体实施方案和实施例的目的并且不意图具有限制性。除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)”和“所述”包括多个指示物。类似地，除非上下文另外明确指出，否则单词“或”旨在包括“和”。另外，如本文所用，术语“包含(comprises)”意指“包括(includes)”。因此，“包含A或B”一直包括A、B或A和B。如本文所用，“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。“低级烷基”意指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团(C1-C8烷基)，在一些实施方案中具有1至6个碳原子(C1-C6烷基)，在一些实施方案中具有1至3个碳原子(C1-C3烷基)，在一些实施方案中具有1至4个碳原子(C1-C4烷基)，并且在一些实施方案中具有1至2个碳原子(C1-C2烷基)。直链低级烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链低级烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基基团。如本文所用，“烯基”意指如上所定义的直链或支链烷基基团，不同之处在于在两个碳原子之间存在至少一个双键。因此，烯基基团具有2至约20个碳原子(C2-C20烯基)，并且通常具有2至12个碳(C2-C12烯基)，或者在一些实施方案中，具有2至8个碳原子(C2-C8烯基)、2至6个碳原子(C2-C6烯基)、2至4个碳原子(C2-C4烯基)或2至3个碳原子(C2-C3烯基)。实例包括但不限于-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、乙烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等等。如本文所用，“炔基”意指如上所定义的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180214 US 62/630,775;20180215 US 62/631,4421.一种化合物，其具有式(I)的结构：



或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1和X2独立地为氯或溴；
R1和R2独立地是氢、-ORa、-NRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环、C3-C6碳环烷基、C3-C6杂环或C3-C6杂环烷基，其中每个C1-C6烷基、C3-C6碳环、C3-C6碳环烷基、C3-C6杂环或C3-C6杂环烷基任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代；并且
每个Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基；
前提条件是当R1为氢且X1和X2均为溴或X1和X2均为氯时，R2不是甲基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中X1和X2均为氯。


3.如权利要求1所述的化合物，其中X1和X2均为溴。


4.如权利要求1所述的化合物，其中X1为氯，并且X2为溴。


5.如权利要求1所述的化合物，其中X1为溴，并且X2为氯。


6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1为氢。


7.如权利要求1、2、3、4、5和6中任一项所述的化合物，其中R2为氢。


8.如权利要求1、2、3、4、5和6中任一项所述的化合物，其中R2为-ORa。


9.如权利要求1、2、3、4、5和6中任一项所述的化合物，其中R2为-NRaRb。


10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1和R2为烷基。


11.如权利要求1、2、3、4、5和6中任一项所述的化合物，其中R2为烷基。


12.如权利要求11所述的化合物，其中所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、支链戊基、正己基或支链己基。


13.如权利要求1、2、3、4、5和6中任一项所述的化合物，其中R2为烯基或炔基。


14.如权利要求1、2、3、4、5、6和13中任一项所述的化合物，其中R2为丙烯基。


15.如权利要求1、2、3、4、5、6和13中任一项所述的化合物，其中R2为丙炔基。


16.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代的烷基。


17.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是C3-C6碳环或C3-C6碳环烷基，其每一个任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代。


18.如权利要求17所述的化合物，其中R2是任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代的C3-C6环烷基。


19.如权利要求17所述的化合物，其中R2是任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代的芳基。


20.如权利要求17所述的化合物，其中R2是任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代的C3-C6碳环烷基。


21.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2是3至6元杂环或3至6元杂环烷基，其每一个任选地被卤基、氰基、-ORa、-NRaRb、-S(O)2Ra或-S(O)2ORa中的一个或多个取代。


22.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：











23.一种药物组合物，其包含药学有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，以及一种或多种药学上可接受的载剂。


24.一种治疗患有神经退行性疾病的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用药学有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，或如权利要求23所述的药物组合物。


25.如权利要求24所述的方法，其中所述神经退行性疾病是脱髓鞘疾病。


26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述神...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·斯坎兰，
申请(专利权)人：俄勒冈健康科学大学，
类型：发明
国别省市：美国;US