一种式Ⅰ所示的能与淀粉样蛋白结合的化合物或其水溶性无毒盐： ＊＊＊ 其中： ＊＊＊为Ｎ＝Ｎ，Ｃ≡Ｃ，或ＣＲ′＝ＣＲ′（其中Ｒ′表示Ｈ或低级烷基）； Ｘ为Ｃ（Ｒ″）↓［２］ （其中Ｒ″各自独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，低级烷基，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ′，Ｎ（Ｒ′）↓［２］，ＮＯ↓［２］，（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＯＲ′，ＣＯＯＲ′，三烷基锡，如下所示的四唑或＊二唑： ＊＊＊ 其中Ｒ′为Ｈ或低级烷基） 或Ｘ为ＣＨ＝ＣＨ，Ｎ＝Ｎ，Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＮＲ′（其中Ｒ′表示Ｈ或低级烷基），Ｓ，或ＳＯ↓［２］； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，低级烷基，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ′，Ｎ（Ｒ′）↓［２］，ＮＯ↓［２］，（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＯＲ′，ＣＯＯＲ′，三烷基锡，如下所示的四唑或＊二唑： ＊＊＊ （其中Ｒ′为Ｈ或低级烷基），或如下所示的三氮烯： ＊＊＊ （其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］为低级烷基）或如下所示的基团： ＊＊＊ Ｑ各自独立地选自下列结构，各含一个羧酸或酸样官能团：ⅠＡ，ⅠＢ，ⅠＣ，ⅠＤ，ⅠＥ，ⅠＦ和ⅠＧ，其中 ⅠＡ具有如下所示的结构： （ⅠＡ） ＊＊＊ 其中 Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，或Ｒ↓［７］各自独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，低级烷基，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ′，Ｎ（Ｒ′）↓［２］，ＮＯ↓［２］，（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ′）↓［２］Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＯＲ′，ＣＯＯＲ′，三烷基锡，如下所示的四唑或＊二唑： ＊＊＊ （其中Ｒ′为Ｈ或低级烷基），或如下所示的三氮烯： ＊＊＊ （其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］为低级烷基）或如下所示的基团： ＊＊＊ 其中两个Ｑ′的Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，或Ｒ↓［７］中至少有一个为羟基，四唑，＊二唑，ＮＯ↓［２］，或羧基；以及当Ｒ↓［５］为羟基而Ｒ↓［６］为羧基或其…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术使用the National Institute of Ageing基金，拨款号AG-05443，AG-05133和AG-08974，而完成。本申请为1995年5月1日提交的美国专利申请流水号08/432,019的后续部分申请，后者为1994年7月29日提交的美国专利申请流水号08/282,289的后续部分申请。
技术介绍
本专利技术涉及适用于在患者活体内显示淀粉样蛋白沉积的化合物的鉴定。更具体地说，本专利技术涉及一种，在活体大脑内使淀粉样蛋白沉积成像阿尔茨海默氏病死亡前诊断的方法。本专利技术也涉及此类化合物在治疗中的用途。阿尔茨海默氏病(“AD”)是一种神经变性疾病，其特征是丧失记忆和其他认识能力的缺损。Mckhann等，神经病学(Neurology)34939(1984)。在美国它是一种最常见的痴呆的原因。AD可能侵袭40-50岁的较年青者，但是，由于难以进行无危害大脑活组织检查，因而很难知道发病时间。AD的流行随年龄而增加，估计85-90岁的人群中有高达45-50％的受其影响。Evans等，JAMA 2622551(1989)；Katzman，神经病学(Neurology)4313(1993)。根据定义，AD通常在尸检时通过脑组织的检查而明确地被诊断。Khachaturian，神经病学总论(Arch.Neurol.)421097(1985)；Mckhann等，神经病学(Neurology)34939(1984)。根据神经病理学，该疾病的特征为存在神经炎斑(NP)，神经原纤维缠结(NFT)，和神经元损失，以及各种其他发现。Mann，衰老发生机理(Mech，Ageing Dev.)31213(1985)。死于阿尔茨海默氏病的患者的脑组织的尸体解剖切片中存在具有AD特征的神经炎斑的蛋白质性质的细胞外核中的淀粉样蛋白。这些神经炎斑的淀粉样蛋白核由称为β-淀粉样蛋白(Aβ)的蛋白组成，该蛋白排列在β-折叠叶占优的结构中。Mori等，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)26717082(1992)；Kirschner等，PNAS 83503(1986)。神经炎斑为该疾病的早期恒定的特征。Mann等，神经病学杂志(J.Neurol.Sci.)89169Mann等，衰老发生机理(Mech.Ageing Dev.)31213(1985)；Terry等，神经病理学实验杂志(J.Neuropathol.Exp.Neurol.)46262(1 987).Aβ的初期的沉积可能发生在临床症状出现前的很长一段时间。通常用于诊断AD的“最低(显微)镜检标准”基于在脑中发现的神经炎斑的个数。Khachaturian，神经病学总论(Arch.Neurol.)，Supra(1985)。不幸的是，神经炎斑的数量必须在死后方能测量。含淀粉样蛋白的神经炎斑为AD和Downs综合症患者以及很可能发展为AD的阿朴脂蛋白E4等位基因纯合子大脑选择性区域的重要特征。Corder等，科学(Science)261921(1993)；Divry，P.，神经病及精神病学杂志(J.Neurol，Psych.27643-657(1927)；Wisniewski等，inZimmerman，H. M.(ed)神经病理学的发展(PROGRESS INNEUROPATHOLOGY)，(Grune and Stratton，N.Y.1973)pp.1-26。通过用硫黄素S或刚果红对脑切片染色可容易地检测脑中的淀粉样蛋白。Puchtler等，组织化学和细胞化学杂志(J.Histochem.Cytochem.)，1035(1962)。被刚果红染色的淀粉样蛋白在二色性显示中表现为黄绿色极化色。二色性结合是淀粉样蛋白β-折叠的叶状结构的结果。Glenner，医学杂志(N.Eng.J.Med.)3021283(1980)。对淀粉样蛋白的生物化学和组织化学的详细讨论可参阅Glenner，医学杂志(N.Eng.J.Med.)3021333(1980)。到此为止，AD的诊断主要通过临床标准评估，脑活组织检查和尸解组织研究而实现。改进在活体内诊断阿尔茨海默氏病方法的研究包括(1)遗传学试验，(2)免疫测定法和(3)成像技术。根据在数个具有AD正染色体显性形式的罕见家族中发现的Aβ前体蛋白的突变点可以推断Aβ代谢异常是AD形成的必要及充分条件。Hardy，天然遗传学(Nature Genetics)1233(1992)；Hardy等，科学(Science)256184(1992)。这些突变发生在从其前体蛋白产生Aβ所必需的N-和C-末端裂分点附近。St.George-Hyslop等，科学(Science)235885(1987)；Kang等，自然(Nature)325733(1987)；Potter WO 92/17152。然而，大量AD家庭的遗传学分析已经证明AD是异质的。St.George-Hyslop等，自然(Nature)347194(1990)。染色体21标记上的连锁仅在一些AD早期发作的家族中出现而未在AD晚期发作的家族中出现。最近，其产物预见含有多重转移膜区域并类似一个完整膜蛋白的染色体14基因已被Sherrington等鉴定，自然(Nature)375754-760(1995)。该基因可达占早期发作正染色体显性AD的70％。初步的数据显示染色体14突变导致Aβ产生的增加。Scheuner等，神经科学会提要(Soc.Neurosci.Abstr.)211500(1995)。与之非常相似的基因的突变已在具有早期发作AD的Volga German宗族的染色体1上被鉴定。Levy-Lahad等，科学(Science)269973-977(1995)。对阿朴脂蛋白E基因型的筛分已被推荐为AD诊断的辅助。Scott，自然(Nature)366502(1993)；Roses，神经学年报(Ann.Neurol.)386-14(1995)。但是，这项技术难以实施，这是因为阿朴脂蛋白E4等位基因仅仅是AD的危险因子，而不是疾病的标志。它在很多AD患者中并不存在，而在很多未痴呆的老人中存在。Bird，神经学年报(AnnNeurol.)382-4(1995)。免疫测定法已被应用于AD患者神经化学标记的检查，用于检查与脑脊液中淀粉样蛋白有关的AD。Warner，分析化学(Anal，Chem.)591203A(1987)；Potter，WO 92/17152；Glenner等，美国专利No.4,666,829。这些诊断AD的方法还未能发现所有的AD患者，特别是在疾病的早期，并且是侵害性的，需要脊柱穿刺。而且，已经开发了单克隆抗体，用于Aβ成像的探头。Majocha等，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，332184(1992)；Najocha等，WO 89/06242和Majocha等，美国专利5,231,000。抗体探头的主要缺点是难于使这些大分子通过血脑屏障。使用抗体在活体内诊断AD需显著异常的血脑屏障，以便使其进入脑中。没有令人相信的功能上的证据证明AD患者血脑屏障确实存在异常。Kalaria，脑血管和脑代谢评论(Cerebrovasc本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：W·E·克龙克，J·W·佩特格鲁，小C·A·马思，
申请(专利权)人：匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：
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