一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法。本发明专利技术利用α‑O‑烯基砜作为亲电试剂进行Suzuki‑Miyaura偶联反应时，反应原料α‑O‑烯基砜制备简单、结构稳定，能够克服利用有机卤化物和磺酸作为Suzuki‑Miyaura偶联反应的亲电试剂时存在的不稳定、制备困难等缺点。同时，该反应的反应条件温和，能够兼容范围很广的杂环和各类官能团，同时产率高，能够实现大规模工艺生产。同时，本发明专利技术利用α‑O‑烯基砜作为亲电试剂进行Suzuki‑Miyaura偶联反应可以以高产率生成芳基糖苷和开链烯基醚，还可以制备二型糖尿病药物依格列净和2‑去氧依格列净，应用广泛。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法
本专利技术属于化学领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法。
技术介绍
铃木反应，亦称Suzuki-Miyaura偶联反应，在有机合成和药物化学中具有不可替代的位置，能实现碳-碳键的构建，合成大量分子骨架。易得和稳定的有机硼试剂作为亲和试剂，在该类反应中发挥巨大作用。在Suzuki-Miyaura偶联反应最常用的亲电试剂是有机卤化物和磺酸，而该类化合物常存在反应活性低、不稳定、制备困难等缺点，发展可替代的亲电试剂显得非常重要。砜代表化学中的一个基本官能团。砜的多功能性和一般稳定性使其成为许多复杂产品合成方案中的重要中间体。然而，与有机卤化物或磺酸酯相比，在交叉偶联反应中使用砜作为亲电试剂相对较少，主要原因如下：一是较少极化的C-SO2R键的氧化插入被认为更加困难；二是砜包含两个C-SO2键，在氧化插入步骤中存在选择性问题；三是在氧化插入时，生成的亚磺酸酯(RSO2-)易于进行脱去二氧化硫，得到R负离子，进一步以亲核试剂而不是亲电试剂重新进入催化循环，难以达到目的。例如，Yorimitsu小组报道了二芳基砜的分子内脱硫偶联，得到二芳基。尽管存在上述挑战，在交叉偶联中利用砜作为亲电试剂已经取得了巨大进展。有趣的是，尽管乙烯基或芳基砜用作C(sp2)亲电试剂的历史更长，但自从Wenker和Julia课题组的开创性研究以来，这方面的研究一直处于休眠状态。大多数报道的方法使用格氏试剂作为亲核试剂，这极大地限制了它们的合成用途。而依格列净或其衍生物是一种对2型糖尿病有较好治疗效果的药物，若能提供一种新的治疗依格列净或其衍生物，且成本低、产率高的方法，是对糖尿病患者的福音。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法。本专利技术提供了一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法，它包括如下步骤：(1)取α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂于溶剂反应，得化合物Ⅰ；(2)化合物Ⅰ经过还原，再经过取代后，得依格列净粗产物；或化合物Ⅰ经过还原后，得依格列净衍生物粗产物；(3)将依格列净粗产物或依格列净衍生物粗产物提纯，得依格列净或依格列净衍生物；其中，所述α-O-烯基砜的结构式如式Ⅱ所示：在式Ⅱ中，n为0～4的整数；R1独立的选自取代或未取代的C1～C6烷基、-OR3，或任意两个R1连接成取代或未取代的3～6元杂环基；所述烷基的取代基为卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、-OR3；所述杂环基的取代基为C1～C6烷基；R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的3～8元杂环基；所述芳基或杂环基的取代基为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；R3选自苄基、TBS基团、TIPS基团、取代或未取代的3～6元杂环基；所述杂环基的取代基为取代或未取代的C1～C6烷基、-OR4；所述烷基的取代基为卤素、羟基、-OR4；R4选自苄基、TBS基团、TIPS基团；所述有机硼试剂为所述化合物Ⅰ的结构式为在化合物Ⅰ中，n和R1与式Ⅱ所示α-O-烯基砜相同。进一步地，步骤(1)中，所述偶联反应中α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂的摩尔比为1:1～5:0.1～0.5:1～5:0.05～0.25；所述α-O-烯基砜与溶剂的摩尔体积比为0.1～10:1(mol/L)；优选地，所述偶联反应中α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂的摩尔比为1:1.5～2:0.1～0.2:2:0.1；所述α-O-烯基砜与溶剂的摩尔体积比为0.1～0..2:1(mol/L)；更优选地，所述偶联反应中α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂的摩尔比为1:2:0.2:2:0.1；所述α-O-烯基砜与溶剂的摩尔体积比为0.2:1(mol/L)。进一步地，在式Ⅱ中，n为2～3的整数；R1独立的选自取代或未取代的甲基、-OR3，或任意两个R1连接成取代的6元杂环基；所述甲基的取代基为-OR3；所述杂环基的取代基为C4烷基；R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的6元杂环基；所述芳基或杂环基的取代基为C1～C3烷基、卤素；R3选自苄基、TBS基团、TIPS基团、取代的6元杂环基；所述杂环基的取代基为取代的甲烷基、-OR4；所述烷基的取代基为-OR4；R4选自苄基；优选地，所述α-O-烯基砜的为如下结构式之一：更优选地，所述α-O-烯基砜的为如下结构式之一：进一步地，步骤(1)中，所述配体选自Ph3P或Cy3P·HBF4；所述碱选自KOH或NaOH；所述催化剂为含Ni的催化剂；所述溶剂为四氢呋喃或叔丁醇；优选地，步骤(1)中，所述配体为Cy3P·HBF4；所述碱为KOH；所述催化剂为Ni(COD)2；所述溶剂为四氢呋喃。进一步地，步骤(1)中，所述反应温度为60～80℃；所述反应时间为8-16h；优选地，反应时间为12-16h。进一步地，步骤(2)中，所述化合物Ⅰ经过还原，再经过取代后，得依格列净粗产物中，所述还原为化合物Ⅰ溶解在溶剂中，冷却到0℃，缓慢加入还原剂，搅拌10～15h，即可；所述取代为还原后的产物中加入3％H2O2，再加入3MNaOH水溶液，室温搅拌20～25h，即可；所述取代后，还要对取代后的产物进行提纯；其中，化合物Ⅰ与还原剂的摩尔比为1～1～5；化合物Ⅰ与溶剂的摩尔体积比为0.1:1～5(mol/L)；化合物Ⅰ与3％H2O2的摩尔体积比为0.1:1～5(mol/L)；化合物Ⅰ与NaOH水溶液的摩尔体积比为0.1:1～5(mol/L)；优选地，步骤(2)中，化合物Ⅰ与还原剂的摩尔比为1～3；化合物Ⅰ与溶剂的摩尔体积比为0.1:2(mol/L)；化合物Ⅰ与3％H2O2的摩尔体积比为0.1:3(mol/L)；化合物Ⅰ与NaOH水溶液的摩尔体积比为0.1:3(mol/L)。进一步地，步骤(2)中，所述化合物Ⅰ经过还原，再经过取代后，得依格列净中，所述还原为化合物Ⅰ溶解在四氢呋喃中，冷却到0℃，缓慢加入甲硼烷-四氢呋喃，搅拌12h，即可；所述取代为还原后的产物中加入30％H2O2，再加入3M的NaOH水溶液，室温搅拌24h，即可；所述提纯为用二氯甲烷稀释取代后的产物，洗涤，干燥有机层，过滤，减压蒸馏，即可；优选地，步骤(2)中，所述提纯为二氯甲烷稀释取代后的产物，再依次用20％NaHSO3、饱和NH4Cl、水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，即可。进一步地，步骤(2)中，所述或化合物Ⅰ经过还原后，得依格列净衍生物粗产物中，所述还原为化合物Ⅰ溶于溶剂中，催化剂作用下于氢气环境中剂搅拌反应20～30h；所述还原后，还要对还原后的产物进行提纯；其中，所述化合物Ⅰ与溶剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：/n(1)取α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂于溶剂反应，得化合物Ⅰ；/n(2)化合物Ⅰ经过还原，再经过取代后，得依格列净粗产物；或化合物Ⅰ经过还原后，得依格列净衍生物粗产物；/n(3)将依格列净粗产物或依格列净衍生物粗产物提纯，得依格列净或依格列净衍生物；/n其中，所述α-O-烯基砜的结构式如式Ⅱ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)取α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂于溶剂反应，得化合物Ⅰ；
(2)化合物Ⅰ经过还原，再经过取代后，得依格列净粗产物；或化合物Ⅰ经过还原后，得依格列净衍生物粗产物；
(3)将依格列净粗产物或依格列净衍生物粗产物提纯，得依格列净或依格列净衍生物；
其中，所述α-O-烯基砜的结构式如式Ⅱ所示：



在式Ⅱ中，
n为0～4的整数；
R1独立的选自取代或未取代的C1～C6烷基、-OR3，或任意两个R1连接成取代或未取代的3～6元杂环基；所述烷基的取代基为卤素、硝基、氨基、羟基、氰基、-OR3；所述杂环基的取代基为C1～C6烷基；
R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的3～8元杂环基；所述芳基或杂环基的取代基为C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基；
R3选自苄基、TBS基团、TIPS基团、取代或未取代的3～6元杂环基；所述杂环基的取代基为取代或未取代的C1～C6烷基、-OR4；所述烷基的取代基为卤素、羟基、-OR4；
R4选自苄基、TBS基团、TIPS基团；
所述有机硼试剂为
所述化合物Ⅰ的结构式为
在化合物Ⅰ中，
n和R1与式Ⅱ所示α-O-烯基砜相同。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述偶联反应中α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂的摩尔比为1:1～5:0.1～0.5:1～5:0.05～0.25；所述α-O-烯基砜与溶剂的摩尔体积比为0.1～10:1(mol/L)；
优选地，所述偶联反应中α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂的摩尔比为1:1.5～2:0.1～0.2:2:0.1；所述α-O-烯基砜与溶剂的摩尔体积比为0.1～0..2:1(mol/L)；
更优选地，所述偶联反应中α-O-烯基砜、有机硼试剂、配体、碱、催化剂的摩尔比为1:2:0.2:2:0.1；所述α-O-烯基砜与溶剂的摩尔体积比为0.2:1(mol/L)。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
在式Ⅱ中，
n为2～3的整数；
R1独立的选自取代或未取代的甲基、-OR3，或任意两个R1连接成取代的6元杂环基；所述甲基的取代基为-OR3；所述杂环基的取代基为C4烷基；
R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的6元杂环基；所述芳基或杂环基的取代基为C1～C3烷基、卤素；
R3选自苄基、TBS基团、TIPS基团、取代的6元杂环基；所述杂环基的取代基为取代的甲烷基、-OR4；所述烷基的取代基为-OR4；
R4选自苄基；
优选地，所述α-O-烯基砜的为如下结构式之一：



更优选地，所述α-O-烯基砜的为如下结构式之一：





4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述配体选自Ph3P或Cy3P·HBF4；所述碱选自KOH或NaOH；所述催化剂为含Ni的催化剂；所述溶剂为四氢呋喃或叔丁醇；
优选地，步骤(1)中，所述配体为Cy3P·HBF4；所述碱为KOH；所述催化剂为Ni(CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙洪宝，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51