本发明专利技术目的是公开了一个方便且对环境友好的方法去制备的盐酸沙格雷酯。它涉及到一个由2‑[2‑(3‑甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷(2‑[2‑(3‑methoxyphenyl)ethyl]phenol with epoxychloropropane)自由缩合的溶剂。在大气压下用二甲胺将所得中间体的环氧乙烷开环，然后与琥珀酸酐反应得到沙格雷酯。利用异丙醇IPA.HCl处理获得的游离碱，得到盐酸沙泊格雷酯。在丙酮中形成盐酸盐的结晶，得到纯净产物。该制备方法在第一步中采用无溶剂反应，在第二步中采用大气压反应，因此该制备方法适用于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
用于制备盐酸沙格雷酯的新方法
本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种方便、环保的用于制备盐酸沙格雷酯的新方法。
技术介绍
盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate)是由日本三菱田边制药在1993年开发和销售。它是一种具有新作用机制的血小板凝集抑制剂，可选择性拮抗血清素受体(5-HT2)。沙格雷酯可以抑制血小板聚集，抑制血管收缩，具有抗血栓作用和改善微循环。其适应症是改善慢性动脉闭塞性疾病引起的所有局部缺血症状，例如溃疡，疼痛和蠕动寒冷。它还具有用于治疗糖尿病，血栓闭塞性脉管炎(柏格氏病)，雷诺氏综合症，冠状动脉疾病，心绞痛和动脉粥样硬化的潜力。盐酸沙格雷酯的初始合成在US4485258中公开。它涉及在无水N，N-二甲基甲酰胺中60％氢化钠存在下缩合2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚和环氧氯丙烷(2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]phenolwithepoxychloropropane)该方法使用危险的氢化钠试剂，因此操作不便。在CN103965063公开了另一种方法，其中使用相转移催化剂，并且还需要打开环氧化物环的高压反应。该方法使用额外的催化剂，还涉及高压反应，因此操作不方便。CN103242179更专注于解决最终产品的结晶困难，但是合成问题尚未解决。因此，需要更方便、环境友好的方法来制备盐酸沙格雷酯。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的问题，本专利技术的方便且环境友好的用于制备盐酸沙格雷酯的新方法。本专利技术通过以下技术方案来实现，具体包括以下步骤：第一步涉及在合适的温度下在合适的碱存在下2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷(2-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]phenolwithepoxychloropropane)的无溶剂缩合。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述碱可以选自无机或有机碱，可用的碱例如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化Rub(RbOH)、氢氧化铯(CsOH)、氢氧化镁(Mg(OH)2)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化锶(Sr(OH)2)、氢氧化钡(Ba(OH)2)等，其中优选使用氢氧化钠(NaOH)。作为本专利技术的一种优选技术方案，第一步反应温度可以为25℃至200℃，优选在48℃至52℃之间。作为本专利技术的一种优选技术方案，缩合反应之后，用合适的溶剂稀释反应物料，所述溶剂选自但不限于C1-C10卤代烷烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷；C1-C10二烷基醚，例如乙醚、异丙醚、丙基醚、甲基叔丁基醚；羧酸酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯；芳烃或氯化芳烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯等，优选的溶剂是甲苯。作为本专利技术的一种优选技术方案，通过硅藻土床过滤由此形成的溶液，并在盐水洗涤之后进行溶剂的蒸馏以获得第一步骤的中间体。第二步涉及在合适的温度下，在合适的溶剂中，用40％的二甲胺水溶液将一级中间体的环氧乙烷开环。作为本专利技术的一种优选技术方案，所述溶剂可以选自C1-C10二烷基醚，例如但不限于二乙醚、异丙醚、丙基醚、甲基叔丁基醚或环醚，例如但不限于四氢呋喃、1，4-二恶烷、2-甲基四氢呋喃。优选使用2-甲基四氢呋喃。第二步反应温度可以在25℃至200℃之间，优选在25℃至30℃之间。在盐水洗涤之后进行溶剂蒸馏以获得粗制的第二步骤中间体。优选在异丙醇IPA中加入饱和氯化氢溶液。盐的结晶可以在合适的溶剂中在合适的温度下进行。优选使用25℃至30℃之间异丙醇IPA以获得纯的第二步骤中间体盐酸盐。第三步涉及将步骤二中间体的游离碱与琥珀酸酐缩合，由此形成的沙格雷酯盐酸盐形式的产物的结晶。作为本专利技术的一种优选技术方案，第二步骤中间体的游离碱可以通过用无机或有机碱处理而获得。优选用氢氧化钠水溶液处理甲苯溶液。作为本专利技术的一种优选技术方案，步骤三中间体游离碱与琥珀酸酐的缩合可以在合适的溶剂中在合适的温度下进行。选择的溶剂可以是任何有机溶剂，丙酮是优选的。第三步反应温度可以在25℃至200℃之间，优选在50℃至55℃之间。可以通过使HCl气体进入反应混合物中或者通过添加饱和氯化氢溶液来完成产物的盐形成。优选在异丙醇IPA中加入饱和氯化氢溶液。盐的结晶可以在合适的溶剂中在合适的温度下进行。为了获得纯的沙格雷酯盐酸盐，优选使用25℃至30℃的丙酮。具体反应式如下：步骤一(无溶剂缩合)步骤二(环氧乙烷开口)步骤三(琥珀酸酐反应和盐酸盐的形成)与现有的合成路线相比，本专利技术具有许多优点：与现有技术相比，该方法尽可能地避免了催化剂、溶剂、高压、气体通道，因此是无害，易于操作，环境友好的方法。其中，该制备方法在第一步中采用无溶剂反应，在第二步中采用大气压反应，因此该制备方法适用于工业生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但专利技术的实施方式不限于此。实施例1步骤一(无溶剂缩合)在室温下，将环氧氯丙烷(303.9g)添加到RB中的2,3-MPP(150g)和NaOH(31.5g)的混合物中，并在48至52℃加热3小时。加入另一批NaOH(5.3g)，并继续加热1h。将反应冷却至室温并加入甲苯(300ml)。使所得悬浮液通过水流床，并用盐水溶液(300ml)洗涤滤液。真空蒸发挥发物，得到186g棕色油状物质。分析:MS:284.3(M+H)+步骤二(环氧乙烷开口)在5℃下，向步骤一中间体(186g)在2-甲基THF(600ml)中的溶液中加入40％二甲胺水溶液(588.7g)。将添加温度升至室温并搅拌3h。将反应混合物用盐水溶液(300ml)洗涤。真空蒸发挥发物，并用异丙醇IPA汽提所得残余物。将获得的粗物质溶解在异丙醇IPA(450ml)中，并冷却至5℃。在15至20分钟内将异丙醇IPA.HCl(164.1g)加入到反应物中。45分钟后观察到灰白色固体形成，并继续搅拌另外2小时。过滤获得的固体，并用异丙醇IPA(150ml)洗涤，真空干燥，得到180g。将其在55℃下溶于异丙醇IPA(450ml)中，并冷却至室温。将其搅拌4小时，并将获得的沉淀物过滤并用异丙醇IPA(150ml)洗涤。将其在真空下干燥以获得160g产物。分析:MS:330.2(M+H)+(游离碱)步骤三将步骤二中间体(150g)溶于20％NaOH溶液(190ml)中，并搅拌30分钟。加入甲苯(450ml)，再搅拌30分钟。分离有机层，并用另一批甲苯(150ml)萃取水层。从合并的有机层中蒸馏出甲苯，并用新鲜的甲苯(2×75ml)汽提得到的残余物。将获得的残余物溶解在丙酮(300ml)中。加入琥珀酸酐(51.23g)的丙酮(300ml)溶液。将所得混合物在55℃加热2小时。将反应混合物冷却至5℃，并在30至60分钟内缓慢加入异本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)在25℃至200℃之间的温度下，将2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷进行无溶剂缩合，所得中间体进一步用于制备盐酸沙格雷酯。/n
【技术特征摘要】
1.一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在25℃至200℃之间的温度下，将2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷进行无溶剂缩合，所得中间体进一步用于制备盐酸沙格雷酯。
2.根据权利要求1所述的一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，进一步包括步骤：(2)在大气压下用40％二甲胺水溶液将所得中间体的环氧乙烷开环。
3.根据权利要求1所述的一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，进一步包括步骤：(3)步骤二的中间体与琥珀酸酐反应，得到沙格雷酯游离碱，进一步与盐酸反应得到沙格雷酯盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，进一步包括步骤：(3)步骤二的中间体与琥珀酸酐反应，得到沙格雷酯游离碱，进一步与盐酸反应得到沙格雷酯盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，步骤(1)中2-[2-(3-(甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷的无溶剂缩合方法，其中所用的碱选自碱金属碱。
6.根据权利要求5所述的一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱是氢氧化钠。
7.根据权利要求1所述的一种用于制备盐酸沙格雷酯的新方法，其特征在于，步骤(1)中所述无溶剂缩合方法是在48至52...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·山多夫，
申请(专利权)人：深圳市道科思医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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