Ob受体及诊断和治疗体重疾病的方法技术

一种分离的核酸分子，它含有＊基因的核苷酸序列。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及编码Ob受体(ObR)-一种参与哺乳动物体重调节的受体蛋白-的核苷酸的发现、识别和鉴定。本专利技术包括obR核苷酸，宿主细胞表达系统，ObR蛋白，融合蛋白，多肽和肽，所述受体的抗体，能表达obR转基因的转基因动物或不能表达ObR的重组失效动物，所述受体的拮抗剂和激动剂，以及能调节obR基因表达或ObR活性的其它化合物，可将上述化合物用于体重疾病的诊断、药物筛选、临床试验监测和/或治疗，所述体重疾病包括，但不限于肥胖、恶病质和厌食。肥胖是最为流行的体重疾病，而且是西方世界最重要的营养疾病，据估计，中年人群中的发病率为30-50％。诸如神经性厌食和神经性食欲过盛的其它体重疾病使西方世界的女性群体的大约0.2％受到困扰，这种病同样对健康造成严重威胁。另外，诸如厌食和恶病质(消瘦)的疾病还是诸如癌、囊性纤维化和AIDS的其它疾病的突出特征。被定义为相对瘦体重而言的体脂肪过剩的肥胖还可引起其它疾病。例如，这种疾病决定着诸如冠状动脉病、中风和糖尿病的疾病的高发病率(例如，参见Nishina,P.M.等，1994,Metab.43:554-558)。肥胖不仅是一种行为问题，即随意多食的结果。而且，观察到的肥胖与正常被试者的身体组成差异是由于代谢和神经/代谢相互作用的差异造成的。这些差异似乎在一定程度上归因于基因表达、和/或基因产物量或活性的不同(Friedman,J.M.等，1991,Mammalian Gene 1:130-144)。肥胖的流行病学有力地证实了这种疾病具有遗传特征(Stunkard,1990,N.Eng.J.Med.322:1483)。Moll等报导，在很多群体中，肥胖似乎只受少数基因位点的控制(Moll等，1991,Am.J.Hum.Gen.49:1243)。此外，人类双生子研究可靠地提供了有关体重控制的丰富的遗传基础，估计的遗传力为80-90％(Simopoulos,A.P和Childs B.，著，1989，见“肥胖的遗传变异和营养”(“Genetic Variation and Nutrition in Obesity”)，营养和糖尿病综述(WorldReview of Nutrition and Diabetes)63,S.Karger,Basel,Switzerland；Borjeson,M.,1976,Acta.Paediatr.Scand.65:279-287)。对通过有意地系统性多吃而试图增重的非肥胖人体所做的研究发现，这种人更难于以这种方式增加体重，而且仅能通过极高的热量摄入维持升高的体重。相反，自发性肥胖个体以正常或中等偏高地热量摄入即可保持其肥胖状态。另外，动物饲养中的普通经验是，不同品系的猪、牛等具有不同的肥胖诱因。对人类肥胖和动物肥胖模型的遗传学研究表明，肥胖是由于食物摄入、食物诱发的能量消耗和脂质与瘦体合成代谢之间的平衡的复杂的缺陷型调节而造成的。人类和其它物种的很多以肥胖为特征的遗传病，其较突出的症状通常还包括畸形特征和智力迟钝。例如，大约在20,000个活产儿中就有一个受到Praderwilli综合症(PWS)的困扰，并且会出现新生儿肌肉健康状况较差，面部和生殖畸形，和总体上的肥胖。除了PWS以外，还鉴定了包括肥胖症状在内的很多其它的多效性综合症。这些综合症在遗传学上更为直接，并且似乎涉及常染色体隐性等位基因。这些疾病尤其包括Ahlstroem、Carpenter、Bardet-Biedl、Cohen和Morgagni-Stewart-Monel综合症。现有很多供研究肥胖用的模型(例如，参见Bray,GA.,1992，脑研究进展(Prog.Brain.Res.)93:333-341,和Bray,G.A.,1989，美国临床营养杂志(Amer.J.Clin.Nutr.)5:891-902)。例如，业已鉴定了具有能导致包括肥胖症状在内的综合症的突变的动物，并且尝试过将这种动物用作肥胖研究的模型。迄今为止，用于遗传性肥胖研究的做过最深入的研究的动物模型是小鼠模型。例如，为了回顾其发展，可参阅Friedman,J.M.等，1991，哺乳动物遗传(Mamm.Gen.)1:130-144；Friedman,J.M.和Liebel,R.L,1992，细胞(Cell)69:217-220)。用小鼠所做研究已经证实，肥胖是一种具有很高遗传力的极为复杂的性状。业已鉴定了发生在多个基因座的能导致肥胖表型的突变。其中包括常染色体隐性突变肥胖(ob)、糖尿病(db)、多脂肪(fat)和矮胖(tub)。另外，已证实发生于agouti(野鼠色)和脂肪(Adipose)(Ad)基因座上的常染色体显性突变Yellow(黄色)会产生肥胖表型。ob和db突变分别发生在6号和4号染色体上，但都能产生一种复杂的、临床上类似的肥胖表型，其症状大约始于1月龄时，其症状包括多食、葡萄糖和胰岛素代谢的极度异常、极差的体温调节能力和非战栗性产热，极度迟钝和瘦肉体重的发育不全。这种复杂的表型使得人们难于确定其主要缺陷归因于哪一种突变(Bray GA.，等，1989美国临床营养杂志(Amer.J.Clin.Nutr.)5:891-902)。使用分子遗传标记和经典遗传标记已将db基因定位于4号中等染色体上(Friedman等，1991,Mamm.Gen.1:130-144)。小鼠基因组的一个片段的突变图谱与人的一致表明，如果存在db基因的人类同系物的话，它很可能位于人类染色体色体1p上。所述ob基因及其人类同系物最近已被克隆(Zhang,Y等，1994,Nature372:425-432)。该基因似乎能产生4.5kb的脂肪组织信使RNA，它含有一个167个氨基酸的开放读框。该ob基因的推定氨基酸序列表明，它是一种分泌蛋白，并因此作为来自脂肪组织的信号途径的一部分起作用，用于调节体脂肪沉积的某些方面。另外，最近的研究已证实，当外源服用重组ob蛋白(又被称作莱普亭(leptin))时，至少能够部分纠正ob小鼠所表现出的与肥胖相关的表型(Pelleymounter,M.A.等，1995,Science 269:540-543；Halalas,J.L.等，1995,Science269:543-546；Campfield,L.A.等，1995,Science 269:546-549)。最新的研究已揭示，肥胖人和肥胖啮齿类动物(ob/ob小鼠除外)其产生ob mRNA或蛋白的能力并无缺陷，而且其生产量通常会高于瘦型个体(Maffei等，1995，自然医学分册(Nature Med.)1(11):1155-116l；Considine等，1995，临床研究杂志(J.Clin invest.)95(6):2986-2988；Lohnqvist等，1995,Nature Med.1:950-953；Hamilton等，1995,Nature Med.1:953-956)。以上资料表明，对于人类肥胖来说，对正常或较高含量Ob的耐受性可能比Ob产生不足更为重要。不过，被认为是在下丘脑中表达的ob基因产物的受体仍难于捉摸。由发生于fat或tub基因座的纯合突变所导致的肥胖，其发展比发生在ob和db小鼠上的肥胖的发展本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：路易斯·A·塔塔格利亚，罗伯特·I·泰珀，贾尼斯·A·卡尔佩珀，戴维·W·怀特，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：