涉及先兆子痫论断与治疗的材料和方法技术

一种Ｐ型ＩＰＧ拮抗剂在用于先兆子痫治疗药物的制备中的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于先兆子痫和糖尿病诊断与治疗的材料和方法，尤其涉及P型肌醇磷酸聚糖(IPG)在先兆子痫发生中的作用，诊断先兆子痫的方法以及P型IPG拮抗剂在先兆子痫治疗中的应用。
技术介绍
先兆子痫是一种胎盘疾病，其特征在于子宫胎盘循环机能不全，它影响着全部妊娠者的10-20％，是围产死亡率的主要因素。有证据表明，一种或多种胎盘源性因子释放到母体循环中，其直接或间接地导致母体内皮功能失调，随之发生母体异常，伴有凝血系统激活、血管通透性增加、以及继发于血管收缩的母体器官缺血。专利技术概述本专利技术来自调查研究，这些研究旨在明确先兆子痫及其严重程度是否与先兆子痫受试者及其年龄和产次匹配的正常对照中肌醇磷酸聚糖(IPG)水平存在关联。正如以往所发现的那样，先兆子痫时胎盘内糖原积累大量增加，为了获取资料了解这种碳水化合物代谢障碍的意义，与糖尿病孕妇进行了比较，在后者中胎盘糖原积累也是一个显著特征，但不伴有象先兆子痫那样危及生命的后发症。因此，第一方面，本专利技术提供了P型肌醇磷酸聚糖(IPG)拮抗剂在用于先兆子痫治疗药物的制备中用途。进一步，本专利技术提供了一种在病人身上治疗先兆子痫的方法，这种方法包括将一种治疗有效量的P型IPG拮抗剂施用于病人。更进一步，本专利技术提供了一种药物组合物，它包括一种与药学上可接受的载体相结合的P型IPG拮抗剂。下面描述了P型IPG以及将其从人组织中分离出来的方法。这依次使得本领域普通的熟练技术人员能够制备P型IPG拮抗剂。在本专利技术中，“P型IPG拮抗剂”包括一种或多种具有下列特性的物质(a)抑制P型IPG自胎盘中释放；(b)通过一种针对胎盘源性IPG的IPG结合物质(例如一种抗体或一种特异性结合蛋白质)，降低胎盘源性P型IPG的水平；和/或c)减弱胎盘源性P型IPG的效应。再进一步，本专利技术提供了一种筛选P型IPG拮抗剂的方法，该方法包括(a)在一项测定P型IPG生物学特性的试验中，在使这种P型IPG能与候选拮抗剂竞争的条件下，使一种候选拮抗剂与一种P型IPG接触；(b)测定P型IPG的生物学特性；以及，(c)选择降低P型IPG生物学活性的候选拮抗剂。P型IPG的某些生物学特性，以及上述筛选方法中可用的测定这些特性的检测方法将在下文中描述。组合化学技术尤其适用于大量合成候选拮抗剂的生产，其活性可由上述方法筛选。特别将重点放在测定先兆子痫和糖尿病孕妇的IPG排泄量上，涉及到在代谢途径中处于关键调节部位的这类化合物众所知的重要性，其在不同组织导致不同的碳水化合物代谢方向，就P型IPG来说，向着氧化和糖原合成方向，或者，就A型IPG来说，向着脂肪生成方向；这种调节既是器官、又是器官之间相关联的。在从GB-A-9618934.5要求优先权的共同未决申请中，我们报告了糖尿病病人尿中的IPG含量，由此引出证据表明肌醇磷酸聚糖异常的关键作用，这种异常与X综合征相关参数有关，如胰岛素耐受、肥胖和高血压。先兆子痫与X综合征的代谢改变之间有相似之处。下述我们的研究结果表明(a)先兆子痫妇女尿中P型IPG24小时排泄量显著高于(2-3倍)年龄、产次和妊娠期匹配的妊娠对照受试者。(b)糖尿病孕妇与年龄、产次和妊期匹配的妊娠对照受试者相比，尿中P型IPG排泄量无显著改变。(c)与年龄匹配的非妊娠对照相比，妊娠本就与尿中P型IPG排泄量增加有关。(d)在先兆子痫或糖尿病组中，每日尿中A型IPG排泄量未见显著改变，除了在先兆子痫组，当结果以每毫摩尔肌酸酐单位表示时，A型IPG增加。(e)尿中P型IPG排泄与先兆子痫严重度标志物、血浆丙氨酸天门冬氨酰转氨酶、蛋白尿程度、及血小板计数有相关性。(f)人胎盘含有很高浓度的P型IPG，比人或大鼠肝脏高出大约100倍。看来它还含有一种P型IPG活性抑制物，证据在于，当增加在PDH磷酸酶系统测试的同一制剂的体积时，计算出的活性降低(图7)。先兆子痫胎盘P型IPG的含量大约是正常妊娠受试者胎盘含量的两倍。从胎盘分离出的A型IPG(pH1.3组分)，在被测试其刺激大鼠脂肪细胞内脂肪生成的能力时，没有显示出活性。(g)发现有证据提示，应用避孕药片可能与正常妇女尿中P型IPG增加有关。(每组只有5个值)。(h)先兆子痫妇女的尿在-80℃存放10个月后，显示P型活性增加(图8A)，这表明尿中最初含有一种不稳定的抑制物。从同一尿中分离的A型IPG产物活性降低(图8B)。(i)发现P型IPG与A型IPG的比例在非妊娠妇女与正常男性受试者之间有显著差异；但两组间P型IPG相似，A型IPG在妇女中要高5-6倍。(j)与正常妊娠受试者相比，先兆子痫妇女尿中P型IPG增加2.7倍。与正常妊娠受试者相比，先兆子痫妇女的胎盘源性P型介质增加2.7倍(见表5)。(k)在先兆子痫中，P型IPG在尿中的高排泄反映了其在胎盘和循环中高的水平，这与在该病况时胎盘内糖原积累直接相关，因为P型IPG活化糖原合成酶磷酸酶。(l)先兆子痫妇女尿中的P型介质浓度在产后样本中恢复到基线，(见图6)，这证实在先兆子痫妇女中，相关的P型介质的来源是胎盘。(m)源于胎盘的P型IPG的高循环水平可能有旁分泌效应，例如刺激其它内分泌腺，和/或影响内皮细胞，这在先兆子痫综合征的发病中可能起一定作用。本专利技术特别提供一种治疗先兆子痫的方法(1)抑制P型介质从胎盘释放；(2)通过针对胎盘源性IPG的抗体而降低胎盘源性P型IPG的水平；(3)通过P型拮抗剂而减弱胎盘源性P型IPG的效应。这种物质可作为单独的活性物质施用，或作为其他治疗形式的辅助。由于其分子量小，对热和酸稳定，IPG应适合于口服施用，但其它形式的施用方法也包括在考虑中。至于可能不适合于口服的抗体，或其它蛋白质或物质，可采用其他方法如非肠道施用。根据已知的技术，施用的抗体优选是人的或“人源化的”。这在下面将进一步讨论。本专利技术还构思测定血液或尿中的P型IPG作为先兆子痫的一种诊断方法。因此，再进一步，本专利技术提供一种在一位病人中诊断先兆子痫的方法，该方法包括测定来自病人的生物样本中的P型IPG水平。因此，通过将这种水平与P型IPG的已知水平相联系就能作出诊断。在一种实施方案中，该方法包括以下步骤(a)将一种取自病人的生物样本与一种其上固定了结合剂的固体支持物接触，该结合剂具有对一种或多种P型IPG特异的结合位点；(b)将固体支持物与一种标记的显影剂接触，这种显影剂能够与未被占用的结合位点、已结合的P型IPG或被占用的结合位点结合；(c)检测在步骤(b)中特异性结合的显影剂标记，以获得一个代表样本中P型IPG水平的值。正如下文所陈述的那样，在本专利技术的这一方面，应用一个与P型IPG相关的标志物能进一步确定P型IPG的水平。现在将通过实施例对本专利技术进行描述，而且不限于参考附图。附图简述附图说明图1(A,B)显示了先兆子痫组、糖尿病组中的孕妇，及其各自匹配的正常妊娠组和非妊娠组妇女尿中P型IPG浓度(单位/毫摩尔肌酸)的个值，以及(C,D)先兆子痫组、糖尿病组中的孕妇，及其各自匹配的正常妊娠组和非妊娠组妇女尿中A型IPG浓度(单位/毫摩尔肌酸)的个值。图2A,B显示了避孕药片对非妊娠对照受试者P型IPG和A型IPG尿排泄量的影响。图3A,B显示P型与妊娠期的关系，其中样本取自先兆子痫组、糖本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：T·W·拉德梅彻，P·迈克利恩，
申请(专利权)人：罗达里斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：