以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂制造技术

用于单独治疗的癌症免疫治疗剂，以细菌菌体成分为有效成分，当通过皮内给药投给具有免疫应答能力的患者时，可以诱导癌症患者产生免疫应答能力，其中免疫应答能力以血中ＩＦＮ－γ及ＣＤ２８标记增加为指标。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂，特别是对于具有免疫应答能力的患者，用于单独治疗的新型癌症免疫治疗剂。进一步详细的说，本专利技术涉及以诱导干扰素-γ(IFN-γ)等的能力作指标，以抑制包括免疫应答能力为阳性的患者手术后转移在内的复发，或癌症的再次发生为特征的新型癌症免疫治疗剂。或者说，涉及以诱导IFN-γ等的能力为指标，用于癌症的单独免疫治疗的新型免疫应答能力检测方法。现有技术以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂作为癌症免疫治疗剂的一种是众所周知的，特别是涉及使用BCG(卡介苗，BacilleCalmette-Guerin)菌的癌症免疫治疗剂，在治疗方面目前已经取得了很多成绩。例如，临床中的癌症免疫治疗方法，特别是从20世纪60年代后半期开始，Mathe等在急性淋巴性白血病、Molton等在黑色素瘤中确认了BCG免疫治疗剂的效果以来，到目前为止已经有很多这方面的报告。但是作为临床成绩，从统计学方面的显著性差异检验(采用随机取样法与对照组相比的生存率)来看，由于BCG癌症免疫治疗方法的无效病例有增加的趋势，人们开始怀疑BCG癌症免疫治疗方法的有效性，在使用方面也不过是多与化疗药物合用、用于辅助治疗。另外，BCG以外的细菌可以使用短小棒状杆菌(C.parvum)、溶血性链球菌(Hemolyticstreptococcus)、OK432。但是，即使使用它们的时候，与BCG同样，分别有有效、无效的病例报告，对此的评价目前仍不明确。因此，近年来BCG免疫治疗剂使用由研磨菌体、离心分离得到的细胞壁制成的细胞骨架成分(cell wall skeleton’CWS)，在防止副作用的发生、给药量、控制次数方面进行了改善。而且，以阪大的山村等为主利用BCG-CWS、N.rubra(红色诺卡氏菌)-CWS采用随机取样法对肺癌、白血病、胃癌等进行了治疗。但是，其结果发现虽然生存时间有所延长并在统计学方面存在有意义差别，但并不显著，对于作为免疫治疗方法持否定意见。因此，现在得出下述的评价。“其效果如上所述，现状是反效、无效、无显著性，尚未发现可以确定有效和免疫治疗方法有效性的一定方向。其原因是各种各样的，以免疫治疗方法作为辅助治疗的组与不使用辅助治疗的组在统计学方面存在有意义差别是有很大原因的，从某种意义上说暗示着不直接显示抗肿瘤效果的免疫治疗方法的界限。”(岩波讲座，免疫科学7，移植免疫和肿瘤免疫，1984年2/29发行，P302)本专利技术者们对以前BCG-CWS的癌症免疫治疗方法的理想状态抱有怀疑态度，对其治疗方法中存在的问题进行整理，着眼于将以前的治疗方法与抗癌药物、放射线等具有强效免疫抑制效果的治疗方法并用的这一方面。对于使用BCG-CWS及N.rubra-CWS等的免疫激活疗法，并用具有免疫抑制效果的化学疗法，可以使各种治疗方法的特征相互抵消，作为治疗方法是矛盾的。因此，为了明确使用BCG-CWS及N.rubra-CWS等的癌症免疫疗法的有效性，在确定易于引起免疫激活的给药方法的同时，选择免疫应答能力适当存在的患者是很重要的。因此，本专利技术者们在初次治疗后，未与化学疗法等治疗并用，而是尝试用BCG-CWS单独治疗，发现可以得到以前所没有的优良效果(Pro.Jap Acad.，70，Ser.B 205-209(1994))。因而，对接受治疗的患者的末梢血液进行分析，发现通过BCG-CWS的皮内给药，明显诱导产生IFN-γ的患者以健康状态生存甚至完全治愈，但未诱导产生IFN-γ的患者在短时间内死亡。而且，本专利技术者研究了接种BCG-CWS所引起的对IFN-γ的诱导和抗癌效果的关系，发现它们直接相关(第54次癌症学会总会报道，No.2411，1995年)。专利技术者们基于这些发现，以确立用细菌菌体成分作有效成分的癌症免疫疗法的单独治疗方法为目的，对此进行了深入研究。其结果发现，为了识别具有适于本疗法的免疫应答能力的患者，作为细菌菌体成分接种后免疫应答能力的指标IFN-γ、G-CSF与CD28比较适合。另外，发现为了维持适当的免疫应答能力，受初次治疗方法的影响很大，对初次治疗方法的选择有很大意义，基于以上这些情况完成本专利技术。以下说明本专利技术中癌症免疫疗法的概要。使用BCG-CWS等的免疫疗法当然只对具有免疫应答能力的患者有效。另外，由于免疫应答能力受初次治疗方法的影响很大，所以其原则是尽量只通过外科手术等去除癌细胞以后，停止合用一切考虑到降低免疫应答能力的药物、放射线等，仅采用BCG-CWS等进行单独治疗。发现伴随着BCG-CWS等的接种，其末梢血液的组成成分出现一过性的一系列变化。该变化与下述本免疫疗法的有效性密切相关。(1)对免疫疗法有效患者的末梢血液组成成分的变化发现接种后，约15-约18小时达到峰值，作为细胞成分的白血球增加，特别是粒细胞增加，淋巴细胞减少(约持续24小时)。作为细胞因子，发现IFN-γ增加(约持续30小时)，G-CSF增加(约持续1周)。作为T细胞表面标记，发现CD28强阳性淋巴细胞群增加(约持续4-6周)。(2)对免疫疗法无效患者的末梢血液组成成分的变化未发现上述细胞成分、细胞因子和T细胞表面标记出现变化。另外，对免疫疗法有效的患者，上述组成成分的项目中，发现有3例患者未出现CD28的增加。治疗开始时，这些患者恢复过程都很顺利，但是刚过2年有2名患者转移到脑，并均已死亡。这样，作为能够预测治疗效果的免疫应答能力的指标，在末梢血液组成成分的上述变化中，认为IFN-γ与CD28是有用的指标。因此，确认包括初次治疗的前治疗对免疫应答能力有很大的影响，特别是通过确认诱导产生IFN-γ的能力，得出以下结论。(1)对于未接受化疗和放疗等对免疫应答能力有影响的前治疗的患者，采用BCG-CWS的单独疗法，发现约有90％的患者诱导产生IFN-γ。(2)对于接受化疗和放疗等对免疫诱导能力有影响的前治疗的患者，采用BCG-CWS的单独疗法，发现只有约30％的患者诱导产生IFN-γ。(3)而且，对于生存率也发现有下述较大差别。可以诱导产生IFN-γ的阳性患者约有90％在接受BCG-CWS治疗开始后生存6个月以上。另一方面，不能诱导产生IFN-γ的阴性患者中只有约20％在接受BCG-CWS治疗开始后可以生存6个月以上。从以上可以看出，作为BCG-CWS等癌症免疫治疗方法，期望尽量只通过外科手术等去除癌细胞以后，停止合用一切考虑到降低免疫应答能力的药物、放射线等，只采用BCG-CWS等单独治疗。基于这些发现，下面说明本专利技术的要点。(1)用于单独治疗的癌症免疫治疗剂，采用皮内给药，以可以诱导免疫应答能力的细菌菌体成分为有效成分，该免疫应答能力以癌症患者血中IFN-γ及CD28强阳性淋巴细胞群增加为指标。(2)如上述(1)所述的癌症免疫治疗剂，其特征在于对下述患者给药，可抑制复发或2次癌变。(a)未引起免疫能力降低的患者，(b)未出现包括脑、肝脏、骨骼在内的远距离转移的患者。(3)如上述(2)所述的癌症免疫治疗剂，其特征在于对通过初次治疗症状缓解或原发病灶摘除手术的癌症患者给药。(4)如上述(3)所述的癌症免疫治疗剂，其特征在于癌症患者为有实体瘤的患者，初次治疗为外科手术。(5)如上述(3)所述的癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于单独治疗的癌症免疫治疗剂，采用皮内给药，以可以诱导免疫应答能力的细菌菌体成分为有效成分，该免疫应答能力以癌症患者血中ＩＦＮ－γ及ＣＤ２８强阳性淋巴细胞群增加为指标。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：林昭，东市郎，丰岛久真男，
申请(专利权)人：林昭，东市郎，丰岛久真男，
类型：发明
国别省市：JP[日本]