冠状动脉疾病的预测制造技术

本发明专利技术公开了一些方法和鉴定手段以预测病人患炎症性疾病如冠状动脉疾病及相关血管病的风险。这些方法包括从病人体内获取生物样本并检测与冠状动脉疾病相关的某一特定等位基因的存在与否。等位基因检测表明了发生冠状动脉疾病的可能性。此外提供了检测冠状动脉疾病的试剂盒，以及鉴别其它与冠状动脉疾病相关的等位基因的工具。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术涉及一种症状发生前的分析，用于可能发生冠状动脉疾病及相关血管病个体的早期鉴定。本专利技术描述了基因特异性、蛋白特异性和表位特异性的探针及分子遗传学和生物化学分析。2.背景描述冠状动脉疾病动脉粥样硬化(或动脉硬化)是用来描述动脉的腔逐渐变窄和硬化的术语。这一疾病过程可能发生在人体全身的任何动脉。例如，供应大脑的动脉粥样硬化会引起中风。外周动脉受阻塞时会发生坏疽。而向心肌供应氧和营养物质的动脉受到影响时则发生冠状动脉疾病。冠状动脉疾病是一种多因素的疾病，它会引起动脉粥样斑的沉积和供应心肌的动脉的管腔逐渐狭窄。这种斑是由炎症和免疫细胞的混合物、纤维组织、脂肪类物质如低密度脂类(LDL)和它的修饰物及α-脂蛋白组成的。腔变窄或阻塞导致向心肌输送氧气和营养物质的能力下降，产生心肌梗塞、心绞痛、阵发性心绞痛和突发性缺血死亡如心力衰竭。尽管闭塞通常是缓慢进行的，当一部分已经形成的动脉粥样斑脱落并沉积在动脉血管某处造成暂时阻塞时，或更多情况下，当血栓形成发生在动脉管腔内部时，血液供应会突然中断。在这种情况下根据阻塞处远端肌肉血管的血流量，部分心肌组织死亡，引起心肌衰竭并常常导致个体死亡。尽管存在多种理论，动脉粥样斑形成的原因和机制还不十分清楚。一种关于动脉粥样硬化发病机制的理论涉及如下过程(1)内皮细胞功能障碍和/或受损伤，(2)单核细胞募集及巨噬细胞形成，(3)脂类沉淀及修饰，(4)血管平滑肌细胞增生，(5)细胞外基质合成。根据这一理论，动脉粥样硬化很可能始于某种形式的损伤，可能来自机械压力或化学应激。机体如何对这种损伤做出应答，决定了是否而且有多么迅速这一损伤恶化为动脉粥样硬化损伤。动脉粥样化依次引起动脉腔变窄，而且危及依赖血液中的氧气和营养物质的心脏组织。尽管近期在心血管治疗方面的进展已经提高了冠状动脉病病人的预期寿命，这主要是通过降低脂质水平手段的提高，损伤发生后的控制，血液供应的外科手术恢复，异常心脏节律的抑制和再次梗塞的阻止而实现的。然而，在用早期诊断早期阻止疾病的发生方面进展甚微。治疗冠状动脉疾病的一个关键问题是合适的诊断方法。通常，这种疾病的最初标志是由心肌缺血和心肌梗塞引起的突发性死亡。在死于冠状动脉疾病的人中约有半数是突然死亡，此外，对于40％-60％确诊为患有冠状动脉疾病的病人而言，心肌梗塞是该病的最初表现。不幸的是，约有40％的这类初发事件没有被病人注意到。由于各种各样的原因，病人对病症的觉察与冠状动脉疾病的总数并不十分相关。(Anderson&Kin，美国心脏学杂志123(5)1312-1323(1992))。尽管动脉粥样硬化的病因仍然未知，但疾病易感性的合适诊断可以给病人提供充裕的时间以降低他们发生冠状动脉疾病的风险。一种降低冠状动脉疾病发病风险的措施是改变病人的生活方式，例如戒烟、锻炼、减肥和压力缓释。其他方法包括药物介入和使用阿斯匹林来治疗高血压、血胆固醇过高及糖尿病。最后，遗传学的治疗方法有望治疗那些罕见的导致心血管病家族史的遗传性状(例如，改变载脂蛋白的代谢)。鉴别高患病风险个体的能力使内科医生集中防治措施于那些可获得最大益处的人，并将大大激励有患病风险的人遵循这样的措施。冠状动脉疾病和炎症反应的相互关系已经积累了证据表明冠状动脉疾病和相关的血管病可能始于对动脉内皮中某种损伤形式的应答。损伤可能是轻微的，也可能涉及全部内皮细胞剥落。损伤的病灶位点引起对血浆组分的渗透性增强，使得血小板和单核细胞粘附在内皮或内皮下膜的结缔组织上。从激活的血小板或单核细胞释放的炎症因子又引起平滑肌细胞从血管中层迁移至血管内膜，随后这些细胞增生。平滑肌细胞合成细胞外基质组分导致胶原、弹性纤维和蛋白多糖的积聚。单核细胞也进入内膜，转变为巨噬细胞，积累脂类物质，促进损伤加剧。短暂的或短期存在的损伤事件随后伴随着内皮细胞的再生、内皮功能的恢复和损伤的治愈。然而，异常的炎症性事件可能引起动脉粥样斑的发生。多年来，流行病学的研究表明个体的遗传特性是冠状动脉疾病发生的一个重要风险因子。心脏病家族史与增加的个体发生冠状动脉疾病的风险密切相关。脂类和胆固醇代谢历来被认为对冠状动脉疾病有主要的遗传学影响。例如在家族性的血胆固醇过高中，低密度脂类(LDL)细胞受体缺陷与高水平的血浆低密度脂类及动脉粥化病的早现有关系(Brown和Goldstein，科学191(4223)150-4(1976))现在普遍认为炎症是动脉粥化病致病过程中的一个重要因素(Munro，Lab Invest.，58249-261(1998)；Badimon等，循环，873-16(1993)；Liuzzo等N.E.J.M，331(7)417-24(1994)；Alexander，N.E.J.M，331(7)468-9(1994))。排列在血管上的内皮细胞受损伤导致炎症性细胞因子包括IL-1(白细胞介素-1)，TNFα(肿瘤坏死因子α)的积聚，和前列腺素类化合物及生长因子如前列腺素I2(PGI2)、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、粒细胞-单核细胞刺激因子(GM-CSF)的释放。这些因子引起聚集在血管壁内的炎症细胞例如单核细胞的积聚及调节。而后单核细胞释放其它的炎症介质，包括IL-1、TNF、前列腺素E2(PGE2)、bFGF、转化生长因子α及β(TGFα、TGFβ)，所有这些炎症介质募集更多的炎症细胞到损伤部位，调节内皮细胞和平滑肌细胞的行为并引起动脉粥样化斑的积聚。几种炎症反应的产物，包括IL-1β已经在动脉粥样硬化损伤或冠状动脉病态的内皮上鉴定出来(Galea，et al.，Ath.Thromb.Vasc.生物学，161000-6(1996))。同样地，在冠状动脉疾病患者中测定了血清IL-1β的滴度(Haselai，et al.，心脏学，7624-8(1996))。尽管历来认为炎症因子的出现是对损伤或单核细胞激活的应答，同样也可能是异常的炎症反应引发了冠状动脉疾病或增大了患病可能性。这样，在这类炎症反应中出现的细胞因子IL-1和TNF可能部分地决定个体患冠状动脉疾病的风险。IL-1基因簇的遗传学IL-1基因簇位于2号染色体的长臂上(2q13)，在430Kb的区域内(Nicklin等，染色体，19382-4(1994))，它至少包含了IL-1α(IL-1 A)、IL-1β(IL-1B)和IL-1受体拮抗剂(IL-1RN)的基因。激动剂分子IL-1α和IL-1β具有强促炎活性且位于多种炎症级联放大反应的首端。通常通过诱导其它细胞因子如白细胞介素-6和白细胞介素-8，它们的作用致使进入损伤组织的细胞因子激活及再生，导致局部产生血管活性剂，脑发烧反应和肝的急性期反应。所有这三种IL-1分子都与I型和II型IL-1受体结合，但仅有I型受体将信号转化至细胞内。相反地，II型受体作为一种诱骗受体从细胞膜剥落。因此受体拮抗剂和II型受体在反应中都是抗炎的。在多种自身免疫病和炎症性疾病包括类风湿性关节炎、肠炎、牛皮癣等病的发病机制中，不合适的IL-1产生是一个重要因素。此外，在IL-1的产率方面存在稳定的个体内差异，某些变异是由IL-1基因座的遗传学差异造成的。因而，IL-1基因有理本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种检测病人对冠状动脉疾病易感性的方法，所述的方法包括：ａ．测定病人ＩＬ－１基因座的第一个等位基因；和ｂ．将该第一个等位基因与第二个等位基因作比较，ｉ．其中已知第二个等位基因与冠状动脉疾病有关；ｉｉ．其中第一个等位基因与第二 个等位基因的相似性表明对冠状动脉疾病的易感性。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：希拉E弗朗西斯，戴维C克罗斯曼，戈登W杜夫，
申请(专利权)人：白介素遗传学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]