本文描述了可与淀粉样蛋白结合的柯胺Ｇ的非偶氮衍生物化合物，含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物体内鉴别阿尔茨海默氏症脑组织和诊断以淀粉样变性为特征的其它病症，例如Ｄｏｗｎ氏综合症。还描述了含有柯胺Ｇ的非偶氮衍生物的药物组合物和使用这些组合物在淀粉样变性相关性适应症中防止细胞变性和淀粉样蛋白诱导的毒性的方法。还描述了在活组织检查和死后组织样品检查中使用非偶氮类柯胺Ｇ衍生物染色或检测淀粉样蛋白沉淀的方法以及使用非偶氮柯胺Ｇ衍生物定量活组织检查和死后组织的匀浆物中淀粉样蛋白沉淀的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术利用国立老化研究所(the Institute of Ageing，批准号为AG-05443，AG-05133和AG-08974)的基金完成。该申请是1996年5月1日递交的美国专利申请08/640740和PCT/US96/05918的后续申请，以及1995年5月1日递交的美国专利申请08/432019和1994年7月29日递交的美国专利申请08/282289的部分后续申请。
技术介绍
本专利技术涉及适于在活体患者内使淀粉样蛋白沉淀物成像的化合物的鉴别。更具体地说，本专利技术涉及使体内脑组织中的淀粉样蛋白沉淀物成像，进行阿尔茨海默氏症的死前诊断的方法。本专利技术还涉及这类化合物的治疗用途。阿尔茨海默氏症(“AD”)是一种神经变性疾病，特征为记忆丧失和其它认知性缺陷。McKhann等，神经学(Neurology)34939(1984)。在美国，它是引起痴呆的最常见原因。AD可打击年龄在40-50岁左右的年轻人。然而，不进行危险的脑组织活组织检查，该疾病很难确诊，发病的时间也未可知。AD的发病趋势随年龄增加而增加，85-90岁老年人中的该病患者比例估计可高达40-50％。Evans等，JAMA 2622551(1989)；Katzman，神经学(Neurology)4313(1993)。根据定义，AD通过对脑组织的检查，通常是采用活组织检查来确诊。Khachaturian，Arch.Neurol.421097(1985)；McKhann等，神经学(Neurology)34939(1984)。从神经病理学上说，该病的特征为存在神经斑(NP)、神经纤维结(NFT)和神经元丧失，以及多种其它的发现物。Mann，Mech.Ageing Dev.31213(1985)。阿尔茨海默氏症患者的死后脑组织切片显示出以神经斑的蛋白质胞外核形式存在的淀粉样蛋白，这就是AD的特征。这些神经斑的淀粉样蛋白核由称之为β-淀粉样蛋白(Aβ)的蛋白质主要通过β-褶皱样片状构型排列而成。Mori等，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)26717082(1992)；Kirschner等，PNAS 83503(1986)。神经斑是该疾病的早期症状，固定不变。Mann等，神经科学杂志(J.Neurol.Sci.)89169；Mann，Mech.Ageing Dev.31213(1985)；Terry等，J.Neuropathol.Exp.Neurol 46262(1987)。Aβ的最初沉淀可能发生在临床症状出现的很久以前，这值得注意。目前建议的诊断AD的“显微镜最低标准”是基于大脑组织中发现的神经斑的数量。Khachaturian，Arch.Neurol.，supra(1985)。不幸的是，神经斑的计数必须延迟到死后。含淀粉样蛋白的神经斑是AD和Down氏综合症患者以及载脂蛋白E4等位基因同型接合者的大脑组织的选择性区域的主要特征，后者很容易发展为AD。Corder等，科学(Science)261921(1993)；Divry，P.，神经物理学杂志(J.Neurol.Psych.)27643-657(1927)；Wisniewski等在Zimmerman，H.M.编辑的《神经病理学进展》(Progress in Neuropathology)(Grune和Stratton，N.Y.1973)pp.1-26。通过用硫黄素S或刚果红对大脑组织切片染色可方便地证实大脑组织的淀粉样蛋白。Puchtler等，J.Histochem.Cytochem.1035(1962)。刚果红染色的淀粉样蛋白特征为二色外观，显示出黄绿偏振色。该二色带是淀粉样蛋白的β-褶皱样片状结构的结果。Glenner，G.N.Eng.J.Med.，3021283(1980)。淀粉样蛋白的生物化学和组织化学的详细讨论可参见Glenner，N.Eng.J.Med.，3021333(1980)。至今为止，AD的诊断大多仍通过临床标准评价、脑组织活体检查和死后组织研究进行。开发阿尔茨海默氏症体内诊断方法的研究包括(1)基因测试，(2)免疫分析方法和(3)成像方法。基于对数个稀有正染色体显性的AD家族中的Aβ前体蛋白的点突变的发现证实Aβ代谢异常是AD发展的必需和充分条件。Hardy，Nature Genetics 1233(1992)；Hardy等，科学(Science)256184(1992)。这些突变发生在Aβ由其前体蛋白生成Aβ所需的N-和C-末端开裂点附近。St.George-Hyslop等，科学(Science)235885(1987)；Kang等，自然(Nature)325733(1987)；Potter WO92/17152。然而，对大量AD家族的基因分析证实AD是基因异源的。St.George-Hyslop等，自然(Nature)347194(1990)。仅在某些早发性AD家族中显示出与第21对标志染色体的连接，但在迟发性AD家族中未观察到该连接。最近，Sherrington等鉴别了染色体14上的一种基因，该基因预计含有多个跨膜结构域，类似一完整的膜蛋白。该基因可引发高达70％的早发性正染色体显性AD。初步的数据认为染色体14的突变引起Aβ产量的增加。Scheuner等，Soc.Neurosci.Abstr.211500(1995)。在患早发性AD的Volga德国家族中的第1对染色体上鉴别出非常类似的基因突变。Levy-Lahad等，科学(Science)269973-977(1995)。载脂蛋白E基因型的筛选已被建议作为诊断AD的辅助手段。Scott，Nature 366502(1993)；Roses，Ann.Neurol.386-14(1995)。但由于载脂蛋白E4等位基因仅是AD的一种危险因素，而非该疾病的标志，因此该技术的运用产生了困难。在许多AD患者中不存在该基因，但在许多非痴呆的老年人中却存在着该基团。Bird，Ann.Neurol.382-4(1995)。已经开发了用于检测AD患者中存在的神经化学标志物和检测脑脊液中AD相关的淀粉样蛋白的免疫分析方法。Warner，Anal，Chem.591203A(1987)；Potter的世界专利92/17152；Glenner等的美国专利4666829。据证明这些诊断AD的方法不能检测所有患者的AD，尤其是在该疾病的早期，这些方法是介入性的，需要脊柱穿刺放液。另外，已进行了开发单克隆抗体用作Aβ成像探针的尝试。Majocha等，J.Nucl.Med.，332184(1992)；Majocha等，WO 89/06242和Majocha等，美国专利5231000。抗体探针的主要缺陷是存在使这些大分子穿过血脑屏障的困难。使用抗体体内诊断AD将需血脑屏障显著异常以获得进入脑的通路。还没有使人信服的功能性证据表明AD中确实存在血脑屏障异常。Kalaria，Cerebrovascular&BrainMetabolism Reviews 4226(1992)。在AD诊断中使用Aβ抗体也有缺陷，因为它们除使神经斑着色外，还典型地使含非β片状(非纤维状)Aβ的Aβ沉淀本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可结合淀粉样蛋白的式Ⅰ化合物或其水溶性无毒盐：（Ⅰ） ＊＊＊其中＊＊＊是Ｃ≡Ｃ，ＣＲ’＝ＣＲ’，ＣＲ’↓［２］－ＣＲ’↓［２］，Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ，ＣＲ’＝ＣＲ’－ＣＲ’＝ＣＲ’，Ｃ≡Ｃ－ＣＲ’＝ＣＲ’或ＣＲ’↓［２］－ＣＲ ’↓［２］－ＣＲ’↓［２］－ＣＲ’↓［２］（其中各个Ｒ’独立地表示Ｈ或低级烷基）；Ｘ是Ｃ（Ｒ”）↓［２］（其中各个Ｒ”独立地是Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，低级烷基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ’，其中ｎ＝１，２或３，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓ ［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’，Ｎ（Ｒ’）↓［２］，ＮＯ↓［２］，（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）↓［２］Ｏ（ＣＯ）Ｒ’，ＯＲ’，ＳＲ’，ＣＯＯＲ’，Ｒ↓［ｐｈ］，ＣＲ’＝ＣＲ’－Ｒ↓［ｐｈ］，ＣＲ’↓［２］－ＣＲ’↓［２］－Ｒ↓［ｐｈ］（其中Ｒ↓［ｐｈ］表示未取代或取代的苯基，苯基的取代基可选自Ｒ”中定义的非苯基取代基，三－烷基锡，下式的四唑或＊二唑：＊＊＊其中Ｒ’是Ｈ或低级烷基）或者Ｘ是ＣＲ’＝ＣＲ’，Ｎ＝Ｎ，Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＮＲ’（其中Ｒ’表示Ｈ或低级烷基），Ｓ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低级烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ ］ＯＲ’（其中ｎ＝１，２或３）、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ、Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ、Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）↓［２］、ＮＯ↓［２］、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）↓［２］Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、三－烷基锡，Ｒ↓［ｐｈ］、ＣＲ’＝ＣＲ’－Ｒ↓［ｐｈ］、ＣＲ’↓［２］－ＣＲ’↓［２］－Ｒ↓［ｐｈ］，其中Ｒ↓［ｐｈ］表示未取代或取代的苯基（苯基的取代基可选自Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中定义的非苯基取代基）、下式的四唑或＊二唑：＊＊＊（其中Ｒ’是Ｈ或低级烷基）、或下式的三氮烯：＊＊＊（其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］是低级烷基）或者＊＊＊各个Ｑ独立地选自下列的结构之 一：ⅠＡ、ⅠＢ、ⅠＣ、ⅠＤ、ⅠＥ、ⅠＦ和ⅠＧ，其中ⅠＡ具有下列结构：（ⅠＡ） ＊＊＊其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：WE克伦克，JW佩特格鲁，小CA马蒂斯，
申请(专利权)人：匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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