针对前列腺素F2受体抑制剂的单克隆抗体和缀合物及其用途制造技术

本公开提供了新型抗体、其抗原结合片段或其抗体缀合物，其可用于治疗或诊断特征在于PTGFRN的表达的病况的方法中。所述抗体或其抗原结合片段也可以用于对表达PTGFRN的细胞进行成像或检测。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对前列腺素F2受体抑制剂的单克隆抗体和缀合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求在2017年10月13日提交的美国临时专利申请系列号62/571,961(其在此以其整体通过引用并入本文)的优先权。电子提交的材料的通过引用并入通过引用以其整体并入本文的是计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表文件，命名为“48581-526001WO_seqlisting_ST25”，大小为67,895字节，在2018年10月15日创建。专利
本公开涉及结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)的抗体和相关分子。本公开还涉及包含全长抗体、抗体片段或其变体或可替代地由全长抗体、抗体片段或其变体组成的分子。本公开进一步涉及编码此类抗体的氨基酸和核酸序列。本公开还涉及包含抗PTGFRN抗体的抗体缀合物(例如，抗体-药物缀合物或免疫缀合物)，包含抗PTGFRN抗体的组合物，用于使用抗PTGFRN抗体及其缀合物用于治疗与PTGFRN表达相关的病况(例如，癌症)的方法。本公开进一步包括所述抗体、其抗原结合片段或抗体-药物缀合物和相应方法用于检测和诊断与PTGFRN的表达相关的病理性病症的用途。本公开最后包括至少包含这种抗体或抗体-药物缀合物的产品和/或组合物或试剂盒，其用于此类病症的预后或诊断或疗法监测。背景单克隆抗体已变为诊断和治疗各种疾病(包括癌症)的最重要工具之一。截至2017年1月11日，FDA已批准68种治疗性单克隆抗体(CaiHH(2017)TherapeuticMonoclonalAntibodiesApprovedbyFDAin2016.MOJImmunol5(1):00145)。“如今，单克隆抗体产品被批准用于治疗各种疾病，范围为治疗几千或更少的患者群体的孤儿适应症、诸如阵发性睡眠性血红蛋白尿或cryopyrin相关的周期性综合征的那些到治疗几十万患者的一些癌症和多发性硬化症或治疗甚至数百万患者的疾病、诸如哮喘和类风湿关节炎的那些。”(Ecker,等人,MonoclonalAntibodies7(1):9-14,2015)。识别在癌细胞的表面上表达的抗原的单克隆抗体可用于靶向特定的肿瘤类型。例如，识别位于癌细胞表面上的EpCAM/17-1A抗原的单克隆抗体目前以名称Panorex®(依决洛单抗)销售，且针对受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2(也称为CD340和HER2/neu)的单克隆抗体，Herceptin®(曲妥珠单抗)，是治疗阳性乳腺癌的一线疗法。其他单克隆抗体治疗剂包括Rituxan®(利妥昔单抗)(其结合CD20抗原，且用于治疗B-细胞淋巴瘤)；Campath®(阿伦单抗)(其结合CD52抗原，且用于治疗慢性淋巴细胞性白血病)，和Yervoy®(伊匹单抗(ipilimumab))(其结合CTLA-4，且用于治疗黑色素瘤)。单克隆抗体也可以缀合至药物分子，以产生抗体-药物缀合物(ADC)。在一个实例中，将抗癌药物(例如细胞毒素(celltoxin)或细胞毒素(cytotoxin))与单克隆抗体偶联，所述单克隆抗体特异性结合癌细胞的表面上发现的抗原。当抗体结合细胞表面抗原时，抗体(和毒素)可以被内化。这具有以下作用：将毒素主要输送至癌细胞，允许将毒素引入否则无法接收其的细胞中，由此增加抗体治疗作用，或者可替代地，允许使用更少毒素并导致更少的毒素诱导的副作用。这类治疗剂的一个实例是Kadcyla®(曲妥珠单抗emtansine)，其中单克隆抗体曲妥珠单抗已缀合至微管组装抑制剂mertansine(也称为类美登素DM1和emtansine)。Kadcyla®用于治疗具有HER2阳性肿瘤且对曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌患者。尽管上面有许多实例，但在本领域中仍然需要基于单克隆抗体的治疗剂。具体而言，在本领域中仍然需要结合癌细胞的表面上的抗原的单克隆抗体治疗剂，由此为新的治疗剂开发提供机会。本公开满足了该需求和其他需求。简述本公开提供了结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)的分离的抗体、抗原结合片段及其衍生物，即抗PTGFRN抗体。此类抗体、抗原结合片段及其衍生物可以附接至一个或多个功能部分(例如，可检测的部分、细胞毒性部分等)。本公开还包括所述抗体的可变重链和轻链的氨基酸序列及其相应的核酸序列。在一个实施方案中，本公开的抗体可以是单克隆抗体。本公开的单克隆抗体的合适实例由鼠杂交瘤33B7产生，所述鼠杂交瘤33B7已经被保藏在ATCC并给予专利保藏名称PTA-124281。33B7也通过名称AG02已知，并且两个名称在本文中可互换使用。在一些实施方案中，本公开提供了分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)并被内化。在一些实施方案中，本公开提供了抗体或其抗原结合片段，其与选自以下的抗体特异性结合相同的前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)表位：包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:104的多肽的抗体；包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:105的多肽的抗体；包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:104的多肽的抗体；包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:105的多肽的抗体；包含SEQIDNO:106的多肽和SEQIDNO:108的多肽的抗体；包含SEQIDNO:107的多肽和SEQIDNO:108的多肽的抗体；包含SEQIDNO:109的多肽和SEQIDNO:110的多肽的抗体；包含SEQIDNO:111的多肽和SEQIDNO:112的多肽的抗体；包含SEQIDNO:113的多肽和SEQIDNO:115的多肽的抗体；包含SEQIDNO:113的多肽和SEQIDNO:116的多肽的抗体；包含SEQIDNO:114的多肽和SEQIDNO:115的多肽的抗体；包含SEQIDNO:114的多肽和SEQIDNO:116的多肽的抗体；包含SEQIDNO:117的多肽和SEQIDNO:118的多肽的抗体；包含SEQIDNO:119的多肽和SEQIDNO:120的多肽的抗体；包含SEQIDNO:121的多肽和SEQIDNO:122的多肽的抗体；包含SEQIDNO:121的多肽和SEQIDNO:123的多肽的抗体；包含SEQIDNO:124的多肽和SEQIDNO:125的多肽的抗体；包含SEQIDNO:126的多肽和SEQIDNO:127的多肽的抗体；包含SEQIDNO:128的多肽和SEQIDNO:129的多肽的抗体；包含SEQIDNO:128的多肽和SEQIDNO:130的多肽的抗体；和包含SEQIDNO:4的多肽和SEQIDNO:2的多肽的抗体。在一些实施方案中，本公开提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)，其中所述抗体或其片段竞争性抑制选自以下的抗体：包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；包含SEQIDN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)并被内化。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/5719611.分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)并被内化。


2.抗体或其抗原结合片段，其与选自以下的抗体特异性结合相同的前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)表位：
a)包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；
b)包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:104的多肽的抗体；
c)包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:105的多肽的抗体；
d)包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；
e)包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:104的多肽的抗体；
f)包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:105的多肽的抗体；
g)包含SEQIDNO:106的多肽和SEQIDNO:108的多肽的抗体；
h)包含SEQIDNO:107的多肽和SEQIDNO:108的多肽的抗体；
i)包含SEQIDNO:109的多肽和SEQIDNO:110的多肽的抗体；
j)包含SEQIDNO:111的多肽和SEQIDNO:112的多肽的抗体；
k)包含SEQIDNO:113的多肽和SEQIDNO:115的多肽的抗体；
l)包含SEQIDNO:113的多肽和SEQIDNO:116的多肽的抗体；
m)包含SEQIDNO:114的多肽和SEQIDNO:115的多肽的抗体；
n)包含SEQIDNO:114的多肽和SEQIDNO:116的多肽的抗体；
o)包含SEQIDNO:117的多肽和SEQIDNO:118的多肽的抗体；
p)包含SEQIDNO:119的多肽和SEQIDNO:120的多肽的抗体；
q)包含SEQIDNO:121的多肽和SEQIDNO:122的多肽的抗体；
r)包含SEQIDNO:121的多肽和SEQIDNO:123的多肽的抗体；
s)包含SEQIDNO:124的多肽和SEQIDNO:125的多肽的抗体；
t)包含SEQIDNO:126的多肽和SEQIDNO:127的多肽的抗体；
u)包含SEQIDNO:128的多肽和SEQIDNO:129的多肽的抗体；
v)包含SEQIDNO:128的多肽和SEQIDNO:130的多肽的抗体；和
w)包含SEQIDNO:4的多肽和SEQIDNO:2的多肽的抗体。


3.抗体或其抗原结合片段，其特异性结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)，其中所述抗体或其片段竞争性抑制选自以下的抗体：
a)包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；
b)包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:104的多肽的抗体；
c)包含SEQIDNO:101的多肽和SEQIDNO:105的多肽的抗体；
d)包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:103的多肽的抗体；
e)包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:104的多肽的抗体；
f)包含SEQIDNO:102的多肽和SEQIDNO:105的多肽的抗体；
g)包含SEQIDNO:106的多肽和SEQIDNO:108的多肽的抗体；
h)包含SEQIDNO:107的多肽和SEQIDNO:108的多肽的抗体；
i)包含SEQIDNO:109的多肽和SEQIDNO:110的多肽的抗体；
j)包含SEQIDNO:111的多肽和SEQIDNO:112的多肽的抗体；
k)包含SEQIDNO:113的多肽和SEQIDNO:115的多肽的抗体；
l)包含SEQIDNO:113的多肽和SEQIDNO:116的多肽的抗体；
m)包含SEQIDNO:114的多肽和SEQIDNO:115的多肽的抗体；
n)包含SEQIDNO:114的多肽和SEQIDNO:116的多肽的抗体；
o)包含SEQIDNO:117的多肽和SEQIDNO:118的多肽的抗体；
p)包含SEQIDNO:119的多肽和SEQIDNO:120的多肽的抗体；
q)包含SEQIDNO:121的多肽和SEQIDNO:122的多肽的抗体；
r)包含SEQIDNO:121的多肽和SEQIDNO:123的多肽的抗体；
s)包含SEQIDNO:124的多肽和SEQIDNO:125的多肽的抗体；
t)包含SEQIDNO:126的多肽和SEQIDNO:127的多肽的抗体；
u)包含SEQIDNO:128的多肽和SEQIDNO:129的多肽的抗体；
v)包含SEQIDNO:128的多肽和SEQIDNO:130的多肽的抗体；和
w)包含SEQIDNO:4的多肽和SEQIDNO:2的多肽的抗体。


4.抗体或其抗原结合片段，其特异性结合前列腺素F2受体抑制剂(PTGFRN)，其中所述抗体或其片段包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH和VL包含互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，且其中VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3以及VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3分别包含选自以下的多肽序列：
a)分别地，SEQIDNO:11、12和13和SEQIDNO:17、18和19；
b)分别地，SEQIDNO:11、12和13和SEQIDNO:20、21和22；
c)分别地，SEQIDNO:11、12和13和SEQIDNO:23、24和25；
d)分别地，SEQIDNO:14、15和16和SEQIDNO:17、18和19；
e)分别地，SEQIDNO:14、15和16和SEQIDNO:20、21和22；
f)分别地，SEQIDNO:14、15和16和SEQIDNO:23、24和25；
g)分别地，SEQIDNO:26、27和28和SEQIDNO:32、33和34；
h)分别地，SEQIDNO:29、30和31和SEQIDNO:32、33和34；
i)分别地，SEQIDNO:35、36和37和SEQIDNO:38、39和40；
j)分别地，SEQIDNO:41、42和43和SEQIDNO:44、45和46；
k)分别地，SEQIDNO:47、48和49和SEQIDNO:53、54和55；
l)分别地，SEQIDNO:47、48和49和SEQIDNO:56、57和58；
m)分别地，SEQIDNO:50、51和52和SEQIDNO:53、54和55；
n)分别地，SEQIDNO:50、51和52和SEQIDNO:56、57和58；
o)分别地，SEQIDNO:59、60和61和SEQIDNO:62、63和64；
p)分别地，SEQIDNO:65、66和67和SEQIDNO:68、69和70；
q)分别地，SEQIDNO:71、72和73和SEQIDNO:74、75和76；
r)分别地，SEQIDNO:71、72和73和SEQIDNO:77、78和79；
s)分别地，SEQIDNO:80、81和82和SEQIDNO:83、84和85；
t)分别地，SEQIDNO:86、87和88和SEQIDNO:89、90和91；
u)分别地，SEQIDNO:92、93和94和SEQIDNO:95、96和97；
v)分别地，SEQIDNO:92、93和94和SEQIDNO:98、99和100；
w)分别地，SEQIDNO:8、9和10和SEQIDNO:5、6和7；和
x)(a)至(w)的包含1、2、3或4个保守氨基酸取代的变体。


5.权利要求3的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含与选自以下的多肽序列具有至少90%同一性的多肽序列：
a)SEQIDNO:101和SEQIDNO:103；
b)SEQIDNO:101和SEQIDNO:104；
c)SEQIDNO:101和SEQIDNO:105；
d)SEQIDNO:102和SEQIDNO:103；
e)SEQIDNO:102和SEQIDNO:104；
f)SEQIDNO:102和SEQIDNO:105；
g)SEQIDNO:106和SEQIDNO:108；
h)SEQIDNO:107和SEQIDNO:108；
i)SEQIDNO:109和SEQIDNO:110；
j)SEQIDNO:111和SEQIDNO:112；
k)SEQIDNO:113和SEQIDNO:115；
l)SEQIDNO:113和SEQIDNO:116；
m)SEQIDNO:114和SEQIDNO:115；
n)SEQIDNO:114和SEQIDNO:116；
o)SEQIDNO:117和SEQIDNO:118；
p)SEQIDNO:119和SEQIDNO:120；
q)SEQIDNO:121和SEQIDNO:122；
r)SEQIDNO:121和SEQIDNO:123；
s)SEQIDNO:124和SEQIDNO:125；
t)SEQIDNO:126和SEQIDNO:127；
u)SEQIDNO:128和SEQIDNO:129；
v)SEQIDNO:128和SEQIDNO:130；和
w)SEQIDNO:4和SEQIDNO:2。


6.权利要求3的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含与选自以下的多肽序列具有至少95%同一性的多肽序列：
a)SEQIDNO:101和SEQIDNO:103；
b)SEQIDNO:101和SEQIDNO:104；
c)SEQIDNO:101和SEQIDNO:105；
d)SEQIDNO:102和SEQIDNO:103；
e)SEQIDNO:102和SEQIDNO:104；
f)SEQIDNO:102和SEQIDNO:105；
g)SEQIDNO:106和SEQIDNO:108；
h)SEQIDNO:107和SEQIDNO:108；
i)SEQIDNO:109和SEQIDNO:110；
j)SEQIDNO:111和SEQIDNO:112；
k)SEQIDNO:113和SEQIDNO:115；
l)SEQIDNO:113和SEQIDNO:116；...

【专利技术属性】
技术研发人员：G塞雷罗，
申请(专利权)人：AG药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US