一种炎琥宁及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种炎琥宁及其中间体的制备方法。炎琥宁的制备方法包括下列步骤：醇溶剂和水中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钾盐和钠盐在微通道反应器进行成盐反应，制得炎琥宁；钾盐为碳酸氢钾，钠盐为碳酸氢钠。本发明专利技术的制备方法反应时间短，反应条件温和，溶剂耗量小，节约成本，安全性高，通过简单后处理得到纯度较高的产物，更适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种炎琥宁及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种炎琥宁及其中间体的制备方法。
技术介绍
炎琥宁化学名为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐一水合物，其结构式为：现代药理研究表明炎琥宁具有清热解毒、抗炎及抑制细菌、病毒等微生物生长和繁殖等作用，其可以通过抑制毛细血管通透性而减轻炎性渗出和水肿，还能通过促进中性粒细胞-巨噬细胞的吞噬功能而提高血清溶菌酶活性及其含量，保护呼吸道粘膜屏障结构，并促进免疫功能恢复，从而发挥增强呼吸道非特异性免疫等作用。临床上广泛应用于治疗呼吸道感染、胃肠道感染、高热、流行性病毒等毒性疾病。中国专利CN1927854A公开了一种炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法，所述的炎琥宁制备方法是以吡啶为溶剂，穿心莲内酯与琥珀酸酐在氮气保护下进行反应，得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯，再与KOH、KHCO3或K2CO3反应生成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，再用NaOH、NaHCO3或Na2CO3处理得到炎琥宁。该法需高温回流，溶剂用量大，反应时间长，产品纯度只有96％，需使用多种溶剂多次纯化才能达到标准。中国专利CN103113331A公开了一种炎琥宁合成方法，该方法是将穿心莲内酯、琥珀酸酐、吡啶和无水亚硫酸钠在0.08MPa的真空条件下反应得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯后，再分别滴加钾盐和钠盐，反应得到炎琥宁。产品虽收率高，但在0.08MPa低压下反应，加料处理时间长，不利于工业生产，反应温度过高产品不易析晶疏散，反应釜体积庞大，工业化生产时，需占用较大厂房。因此，本领域亟需一种反应时间短、工艺简单易于控制、安全高效且可提高产物纯度和收率的方法，来解决上述技术上的难题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服炎琥宁在现有技术中反应时间长，需要在氮气保护或是真空条件下进行，在后处理过程复杂，且需要使用大量溶剂等缺陷。本专利技术提供一种炎琥宁及其中间体的制备方法。其反应时间短，反应条件温和，溶剂耗量小，节约成本，安全性高，通过简单后处理得到纯度较高的产物，更适用于工业化生产。本专利技术主要是通过以下技术方案解决以上技术问题。本专利技术提供一种炎琥宁的制备方法，其包括下列步骤：醇溶剂和水中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钾盐和钠盐在微通道反应器进行成盐反应，制得炎琥宁；所述钾盐为碳酸氢钾，所述钠盐为碳酸氢钠。所述的炎琥宁的制备方法优选包括下述步骤：步骤(1)，将所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述醇溶剂混合，得混合液A；步骤(2)，将所述钾盐、所述钠盐与所述水混合，得混合液B；步骤(3)，将所述混合液A和所述混合液B混合，进行所述成盐反应。所述炎琥宁的制备方法优选包括下列步骤：将所述混合液A和所述混合液B同时经过计量泵进入微通道反应器。所述混合液A和所述混合液B的流速均在所述微通道反应器本身的流速允许范围内，可为本领域采用微通道反应器进行此类反应常规所用的流速。所述混合液A的流速可为1.5～2.7mL/min，优选1.6～2.2mL/min，进一步优选1.8mL/min。所述混合液B的流速可为1.1～2.7mL/min，优选1.2～2.2mL/min。所述醇溶剂和所述水可为本领域中此类反应常规的溶剂，以不影响反应的进行，即可。所述醇溶剂可为浓度大于等于95vol％的乙醇水溶液。所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述醇溶剂的质量体积比可为0.5～1kg/L。所述钾盐与所述水的质量体积比可为0.12～0.21kg/L，优选0.13～0.17kg/L，进一步优选0.14kg/L。所述钠盐与所述水的质量体积比可为0.11～0.14kg/L，优选0.12～0.13kg/L。所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钾盐的摩尔比可为1:0.9～1.1，优选1:1。所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钠盐的摩尔比可为1:0.9～1.1，优选1:1。所述成盐反应中，反应时间可为50～100s，优选70～85s，进一步优选80s。所述成盐反应中，反应温度可为本领域此类反应常规的温度，本专利技术优选45～55℃，进一步优选50℃。所述的成盐反应结束后还可进一步包括成盐反应后处理过程。所述成盐反应后处理过程可采用本领域此类反应的常规后处理操作，本专利技术优选包括如下步骤：将所述成盐反应结束后得到的反应液与乙醇混合，析晶，再经过滤和干燥得炎琥宁。所述成盐反应后处理过程中，所述乙醇的用量不做具体限定，所述乙醇与所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的体积质量比可为1L/kg。所述乙醇较佳地为无水乙醇。所述成盐反应后处理过程中，所述析晶的温度为本领域析晶常规的温度，优选-10～0℃，进一步优先-4～-8℃，更优选-6℃。所述成盐反应后处理过程中，所述析晶的时间不做具体限定，以不再有晶体析出为准，优选4～5h，进一步优选4.5h。其中，所述成盐反应后处理过程中所述干燥的温度可为本领域干燥常规的温度，优选40～50℃，进一步优选42～47℃，更优选45℃。所述成盐反应后处理过程中所述干燥的时间不做具体限定，优选6～8h，进一步优选7h。所述的炎琥宁的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：溶剂中，将穿心莲内酯和琥珀酸酐在微通道反应器进行酯化反应，制得所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。所述酯化反应中，所述穿心莲内酯和所述琥珀酸酐的摩尔比可为1:2～3.5，优选为1：2.5～3.1，进一步优选1：3。所述酯化反应中，所述溶剂可为吡啶。所述酯化反应中，所述穿心莲内酯和所述溶剂的质量体积比可为1～2kg/L，优选1.1～1.5kg/L，进一步优选1.4kg/L。所述酯化反应中，反应时间可为150～270s，优选180～220s，进一步优选195s。所述酯化反应中，反应温度可为本领域此类反应常规的温度，本专利技术优选50～80℃，进一步优选60～70℃。所述酯化反应中，所述酯化反应优选在常压条件下进行。所述酯化反应中，所述酯化反应优选无需在惰性气体保护条件下进行，也无需在添加抗氧化剂的条件下进行。所述酯化反应中，所述酯化反应结束后还可进一步包括酯化反应后处理过程。所述酯化反应后处理过程可采用本领域此类反应的常规后处理操作，本专利技术优选包括如下步骤：将所述酯化反应结束后得到的反应液与水混合，析晶，再经过滤和干燥得脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。所述酯化反应后处理过程中，所述水的用量不做具体限定，所述水与所述穿心莲内酯的体积质量比可为20L/kg。所述酯化反应后处理过程中，所述析晶的温度可为本领域析晶常规温度，优选0～10℃，进一步优选3-8℃，更优选5℃。所述酯化反应后处理过程中，所述析晶的时间不做具体限定，以不再析出晶体为准，较佳地为2～3h，进一步优选为2.5h。其中，所述酯化反应后处理过程中，所述干燥的温度为本领域干燥常规的温度，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种炎琥宁的制备方法，其特征在于包括下列步骤：醇溶剂和水中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钾盐和钠盐在微通道反应器中进行成盐反应，制得炎琥宁；/n所述钾盐为碳酸氢钾，所述钠盐为碳酸氢钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种炎琥宁的制备方法，其特征在于包括下列步骤：醇溶剂和水中，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与钾盐和钠盐在微通道反应器中进行成盐反应，制得炎琥宁；
所述钾盐为碳酸氢钾，所述钠盐为碳酸氢钠。


2.如权利要求1所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于：其包括下述步骤：
步骤(1)，将所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述醇溶剂混合，得混合液A；
步骤(2)，将所述钾盐、所述钠盐与所述水混合，得混合液B；
步骤(3)，将所述混合液A和所述混合液B混合，进行所述成盐反应。


3.如权利要求2所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于：其包括下列步骤：将所述混合液A和所述混合液B同时经过计量泵进入所述微通道反应器；
所述混合液A的流速优选1.5～2.7mL/min，进一步优选1.6～2.2mL/min，更优选1.8mL/min；所述混合液B的流速优选1.1～2.7mL/min，进一步优选1.2～2.2mL/min。


4.如权利要求1-3任一项所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于：所述醇溶剂为浓度大于等于95vol％的乙醇水溶液；
和/或，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述醇溶剂的质量体积比为0.5～1kg/L；
和/或，所述钾盐与所述水的质量体积比为0.12～0.21kg/L；
和/或，所述钠盐与所述水的质量体积比为0.11～0.14kg/L；
和/或，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钾盐的摩尔比为1:0.9～1.1；
和/或，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钠盐的摩尔比为1:0.9～1.1；
和/或，所述成盐反应中，反应时间为50～100s；
和/或，所述成盐反应中，反应温度为45～55℃。


5.如权利要求4所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于：所述钾盐与所述水的质量体积比为0.13～0.17kg/L，优选0.14kg/L；
和/或，所述钠盐与所述水的质量体积比为0.12～0.13kg/L；
和/或，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钾盐的摩尔比为1:1；
和/或，所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯与所述钠盐的摩尔比为1:1；
和/或，所述成盐反应中，反应时间为70～85s，优选80s；
和/或，所述成盐反应中，反应温度为50℃。


6.如权利要求1-5任一项所述的炎琥宁的制备方法，其特征在于：其进一步包括下列步骤：溶剂中，将穿心莲内酯和琥珀酸酐在微通道反应器进行酯化反应，制得所述脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯。

【专利技术属性】
技术研发人员：尹家平，郭文胜，刘大鹏，赵秀林，秦志平，
申请(专利权)人：武汉长联来福制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42