用于调节代谢的组合物制造技术

提供了包含含有式I的化合物的提取物的可消耗组合物，用于调节代谢并解决诸如非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎和II型糖尿病等代谢病症等潜在发病机理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节代谢的组合物引用本申请要求2018年1月10日提交的美国临时申请第62/615,615号的优先权的权益，其内容通过援引以其整体并入本文。
技术介绍
“西方饮食”与诸如肥胖、II型糖尿病(T2DM)、代谢综合征、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、心脏病和中风等代谢病症的全球性上升有关。诸如饮食和生活方式(特别是营养过剩和久坐行为)等遗传和环境因素之间的相互作用促进了这些多基因饮食相关疾病的进展和发病机制。他们目前的患病率正急剧上升到流行病的比例。营养可能是调节与代谢途径有关的基因的表达以及与肥胖、代谢综合征和II型糖尿病相关的多种表型的最重要的环境因素。此外，可以通过遗传变异来调节营养素的健康影响。已提出蒺藜(Tribulusterrestris)的70％乙醇提取物通过抑制氧化应激在I型糖尿病模型(即，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠)中提供保护作用(Amin等人(2006)Ann.NYAcad.Sci.1084:391-401)。US8,481,593和US9,089,499公开了用于抑制人酪氨酸酶以及用于治疗过度色素沉着的局部用组合物和化妆品组合物中的对香豆酸衍生物如N-反式-阿魏酰酪胺(N-trans-feruloyltyramine)。已提出将来自富含N-反式-阿魏酰酪胺的墨西哥菝葜(Smilaxaristolochiifolia)根的丙酮提取物可用于在与代谢综合征相关的损伤模型中消除某些症状(例如高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、血压和炎症)(Amaro等人(2014)Molecules19:11366-84)。US2008/0132544提出了来自胡椒(Pipernigrum)的分离的N-反式-阿魏酰酪胺在用于治疗内脏脂肪型肥胖症、T2DM、胰岛素抵抗综合征和代谢综合征的组合物中的使用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可消耗组合物，其包含至少一种载体和有效量的提取物，所述提取物包含式I的化合物、或其异构体、盐、同二聚体、异二聚体或缀合物：其中R1存在或不存在，并且当存在时是在一个或多个环原子上的取代基，并且对于每个环原子R1独立地是羟基、卤素基团、取代或未取代的低级烷基、或者取代或未取代的低级烷氧基；并且虚线键是存在或不存在。在一些实施方案中，化合物具有式II的结构：其中，R2存在或不存在，当存在时是羟基或甲氧基；R3存在或不存在、当存在时是羟基；并且R4存在或不存在，当存在时是羟基或甲氧基。优选地，提取物是葱属(Allium)、辣根属(Amoracia)、藜属(Chenopodium)、荞麦属(Fagopyrum)、番荔枝属(Annona)、胡椒属(Piper)、画眉草属(Eragrostis)、玉蜀黍属(Zea)、大麻属(Cannabis)、甘薯属(Ipomea)、辣椒属(Capsicum)、枸杞属(Lycium)、茄属(Solanum)或蒺藜属(Tribulus)中的成员的乙醇提取物。在一些实施方案中、所述可消耗组合物被配制为膳食补充剂、食品成分或添加剂、医疗食品、保健品或药物组合物。理想情况下，有效量的所述组合物提供对HNF4α活性、胰岛素样生长因子水平、血糖水平、胰岛素水平、C肽水平、甘油三酯水平、游离脂肪酸水平、血尿酸水平、微量白蛋白尿水平、葡萄糖转运体表达、脂联素水平、总血清胆固醇水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平或其组合的改善。此外，有效量提供对代谢、肝功能、空腹血浆葡萄糖水平、餐后血浆葡萄糖水平、糖基化血红蛋白HbA1c、体重、胰岛素敏感性、血脂分布或其组合的改善。附图说明图1示出了在测量胰岛素启动子活性的测定中对N-反式-咖啡酰酪胺(N-transcaffeoyltyramine)、N-反式-阿魏酰酪胺和香豆酰酪胺的剂量反应分析。二甲亚砜(DMSO)和阿尔维林(20μM)分别用作阴性对照和阳性对照。图2示出了通过定量PCR确定的N-反式-咖啡酰酪胺、N-反式-阿魏酰酪胺和香豆酰酪胺对胰岛素mRNA水平的影响。DMSO和阿尔维林(20μM)分别用作阴性对照和阳性对照。图3示出了通过定量PCR确定的N-反式-咖啡酰酪胺、N-反式-阿魏酰酪胺和香豆酰酪胺对HNF4αmRNA水平的影响。DMSO和阿尔维林(20μM)分别用作阴性对照和阳性对照。图4示出了通过已知的HNF4α拮抗剂BI-6015抑制N-反式-咖啡酰酪胺介导的胰岛素表达的增加。图5示出了N-反式-咖啡酰酪胺和N-反式-阿魏酰酪胺对雌激素活性的影响。在存在(1μM)或不存在(0μM)他莫昔芬(Tam)下进行测定，使用阿尔维林和7005(CASNo.380336-903)(已知的HNF4α转录激活因子)作为阳性对照，顺式-阿魏酰酪胺和DMSO作为阴性对照。图6证明N-反式-咖啡酰酪胺和N-反式-阿魏酰酪胺可以逆转脂肪积累。将T6PNE细胞用0.06mM、0.12mM或0.25mM的棕榈酸酯(palmitate)预处理1天，此时添加15μM的N-反式-咖啡酰酪胺或对照(DMSO)。在第3天、6天和8天收获细胞，并用尼罗红和油红O进行染色。结果表示为尼罗红染色的倍数变化：+棕榈酸酯/10％FBS培养基(无棕榈酸酯)。图7示出了N-反式-咖啡酰酪胺增加肝中HNF4α的核表达。图8示出了通过用N-反式-咖啡酰酪胺治疗减小了肝中脂滴的尺寸。图9示出了用N-反式-咖啡酰酪胺或对照(DMSO)治疗的小鼠中包括碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、胆道闭锁(biliaryartresia)、总胆红素、白蛋白、血尿素氮(尿素)和胆固醇在内的血液分析物的水平。图10示出了饲喂高脂饮食并用N-反式-咖啡酰酪胺或对照(DMSO)治疗的小鼠的肝中的甘油三酯水平。图11示出了与对照(DMSO)相比，N-反式-咖啡酰酪胺对饲喂高脂饮食的小鼠的胰腺中HNF4α表达的影响。图12示出了与对照(DMSO)相比，N-反式-咖啡酰酪胺对饲喂高脂饮食的小鼠的肠中HNF4α表达的影响。图13示出了来自各种来源的乙醇提取物中存在的N-反式-咖啡酰酪胺、N-反式-阿魏酰酪胺和p-香豆酰酪胺的量(提取物的％，重量/重量)，所述多种来源包括：蒺藜(Tribulusterrestris)种子(1)、大麻(Cannabis)(大麻(hemp))种子壳(2)、番荔枝属(Annonaspp.)(杂交番荔枝(atemoya))种子(3)、刺果番荔枝(Annonamuricata)(刺果番荔枝(Guanabana))种子(4)、毛叶番荔枝(A.cherimola)(毛叶番荔枝(Cherimoya))叶(5)、玉蜀黍(玉米(corn))秆(6)、蒺藜(山羊头(GoatHead))种子(7)、毛叶番荔枝硬枝(树皮和芯)(8)、番茄(Solanumlycopersicum)研磨果渣(9)、马铃薯(S.tuberosum)(黄土豆(yellowpotato))皮(10)、胡椒(黑胡椒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.可消耗组合物，其包含至少一种载体和有效量的提取物，所述提取物包含式I的化合物、或其异构体、盐、同二聚体、异二聚体或缀合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180110 US 62/615,6151.可消耗组合物，其包含至少一种载体和有效量的提取物，所述提取物包含式I的化合物、或其异构体、盐、同二聚体、异二聚体或缀合物：



其中
R1存在或不存在，并且当存在时是在一个或多个环原子上的取代基，并且对于每个环原子，R1独立地是羟基、卤素基团、取代或未取代的低级烷基、或者取代或未取代的低级烷氧基；并且
虚线键存在或不存在。


2.如权利要求1所述的可消耗组合物，其中所述化合物具有式II的结构：



其中
R2存在或不存在，并且当存在时是羟基或甲氧基；
R3存在或不存在，并且当存在时是羟基；并且
R4存在或不存在，并且当存在时是羟基或甲氧基。


3.如权利要求1所述的可消耗组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡李海，
申请(专利权)人：布莱特西德公司，
类型：发明
国别省市：美国;US