锌离子载体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及锌(II)盐与锌离子载体的组合在恢复在先耐药性致病菌对抗生素的敏感性中的用途。还描述了使耐药性致病菌对抗生素重新敏感的方法，所述方法包括施用锌离子载体与(II)盐的组合；和治疗细菌感染的方法，所述方法包括施用锌离子载体与锌(II)盐的组合，同时和/或顺序地施用治疗有效量的抗生素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】锌离子载体及其用途本申请要求2017年10月13日提交的澳大利亚临时申请No.2017904135、专利技术名称为“Compositionsandtheiruses”的优先权，其内容通过引用整体并入本文。专利技术背景本专利技术涉及锌离子载体或锌(II)盐与锌离子载体的组合作为抗生素佐剂或增强剂的用途。还描述了它们在恢复一种或多种耐药性细菌(resistantbacteria)对一种或多种抗生素的敏感性中的用途。还描述了包含抗生素与锌离子载体、锌(II)配位化合物的组合或锌(II)盐与锌(II)离子载体的组合的药物组合物，以及治疗细菌感染的方法。现有技术的描述由于对所有类型的抗生素的细菌耐药性(bacterialresistance)的发生，可利用于对抗细菌感染的抗生素的范围正在减小。新型抗生素的数量正在减少，并且制药管线正在减少[参见，例如Cooper，M.A.&Shlaes，D.Fixtheantibioticspipeline.Nature472，32，doi:10.1038/472032a(2011)；Chakradhar，S.What'soldisnew：Reconfiguringknownantibioticstofightdrugresistance.NatMed22，1197-1199，doi:10.1038/nm1116-1197(2016)]。在全球范围内出现耐药性细菌，且世界卫生组织报告，抗生素耐药性(antibioticresistant)病原体代表迫在眉睫的全球健康威胁(WorldHealthOrganization.Antimicrobialresistance：globalreportonsurveillance2014.，http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/)。美国疾病预防控制中心将耐红霉素A组链球菌(Streptococcusspp.)(GAS)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(Enterococcus)(VRE)归类为关切或严重威胁人类健康。抗生素耐药性是细菌抵抗用于治疗细菌感染的抗生素药物的能力。当细菌内在地对抗生素具有耐药性时，或者当细菌响应于使用抗生素而发生变化而使其对抗生素钝化、抵抗抗生素的作用或从细菌细胞中除去或排除抗生素时，就会发生抗生素耐药性。越来越多的抗生素感染例如肺炎、肺结核和淋病正变得越来越难以治疗，因为以前成功用于治疗它们的抗生素由于抗生素耐药性而变得有效性降低。抗生素耐药性导致更长的住院时间、更高的医疗费用和增加的死亡率。致病菌产生耐药性的机制取决于几个因素，这些因素可以包括抗生素的种类和结构以及致病菌的性质。随着细菌对上一代抗生素的耐药性水平和频率增加，开发替代疗法的需求变得更加迫切。正在研究以解决现有抗生素对细菌耐药性问题的策略包括开发新的抗生素，阻断对现有抗生素的耐药性机制，噬菌体疗法，针对削弱细菌抵抗宿主免疫力的毒力机制的靶向，刺激宿主免疫力以改善细菌清除，革兰氏阴性细胞包膜的失稳以及重新调整用于非传染性疾病适应征的现有药物的用途[参见，例如Ling，L.L.等人Anewantibiotickillspathogenswithoutdetectableresistance.Nature520，388，doi:10.1038/nature14303(2015)；Vaara，M.&Vaara，T.SensitizationofGram-negativebacteriatoantibioticsandcomplementbyanontoxicoligopeptide.Nature303，526-528(1983)；Fischbach，M.A.&Walsh，C.T.Antibioticsforemergingpathogens.Science325，1089-1093，doi:10.1126/science.1176667(2009)；Summers，W.C.Bacteriophagetherapy.AnnuRevMicrobiol55，437-451，doi:10.1146/annurev.micro.55.1.437(2001)；Zinkernagel，A.S.，Peyssonnaux，C.，Johnson，R.S.&Nizet，V.Pharmacologicaugmentationofhypoxia-induciblefactor-1alphawithmimosinebooststhebactericidalcapacityofphagocytes.JInfectDis197，214-217，doi:10.1086/524843(2008)；和Gill，E.E.，Franco，O.L.&Hancock，R.E.Antibioticadjuvants：diversestrategiesforcontrollingdrug-resistantpathogens.ChemBiolDrugDes85，56-78，doi:10.1111/cbdd.12478(2015)]。细菌病原体例如GAS、MRSA和VRE引起广泛的医院获得性感染和社区获得性感染。这些感染甚至给已建立的医疗体系带来了巨大的压力和经济负担，并且是导致全球人类发病率和死亡率的主要因素[参见Woolhouse，M.，Waugh，C.，Perry，M.R.&Nair，H.Globaldiseaseburdenduetoantibioticresistance-stateoftheevidence.JGlobHealth6，010306，doi:10.7189/jogh.06.010306(2016)]。需要鉴定进一步富有活力的临床上有用的佐剂以恢复耐药性细菌对抗生素的敏感性。专利技术概述本专利技术至少部分基于令人惊讶的发现，即某些锌离子载体或锌(II)盐和锌离子载体的某些组合具有恢复一种或多种抗生素耐药性致病菌对一种或多种抗生素的敏感性的能力。因此，在一个方面，本专利技术有利地提供了锌离子载体与药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合用于恢复耐药性致病菌对抗生素的敏感性的用途。在某些实施方案中，锌离子载体为药学上可接受的。在一些实施方案中，锌离子载体和锌(II)盐与抗生素组合使用。在某些实施方案中，抗生素不是氨基糖苷抗生素。在另一个方面，本专利技术提供了锌离子载体与药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合用于抑制致病菌对抗生素的耐药性的用途。优选地，所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。本专利技术还提供了锌离子载体与药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合作为抗生素佐剂或抗生素增强剂中的用途。在一些实施方案中，所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。在一些实施方案中，锌离子载体和锌(II)盐与抗生素组合使用。在另一个方面，本专利技术还提供了恢复耐药性致病菌对抗生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.恢复耐药性致病菌对抗生素的敏感性的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的药学上可接受的锌离子载体与有效量的药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合；/n其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 AU 20179041351.恢复耐药性致病菌对抗生素的敏感性的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的药学上可接受的锌离子载体与有效量的药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


2.治疗受试者的细菌感染的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物与有效量的药学上可接受的锌(II)盐或其药学上可接受的溶剂合物的组合，同时和/或顺序地施用治疗有效量的抗生素或其药学上可接受的衍生物；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


3.恢复耐药性致病菌对抗生素的敏感性的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的药学上可接受的锌离子载体。


4.治疗受试者的细菌感染的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物，同时和/或顺序地且以任意次序施用治疗有效量的抗生素或其药学上可接受的衍生物。


5.药学上可接受的锌离子载体与药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合用于恢复耐药性致病菌对抗生素的敏感性的用途；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


6.药学上可接受的锌离子载体与药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合用于抑制致病菌对抗生素的耐药性的用途；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


7.药学上可接受的锌离子载体与药学上可接受的锌(II)盐或其溶剂合物的组合作为抗生素佐剂或抗生素增强剂的用途；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


8.药学上可接受的锌离子载体用于恢复耐药性致病菌对抗生素的敏感性的用途。


9.药学上可接受的锌离子载体用于抑制致病菌对抗生素的耐药性的用途。


10.药学上可接受的锌离子载体作为抗生素佐剂或抗生素增强剂的用途。


11.药物组合物，包含药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的锌(II)盐或其药学上可接受的溶剂合物；和
抗生素或其药学上可接受的衍生物，其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素；和
药学上可接受的载体。


12.药物组合物，包含药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物和抗生素或其药学上可接受的衍生物；和
药学上可接受的载体。


13.治疗受试者的细菌感染的方法，包括施用治疗有效且无毒性量的权利要求11或权利要求12的药物组合物。


14.药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的锌(II)盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于使耐药性致病菌对抗生素重新敏感的药剂中的用途；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


15.药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的锌(II)盐或其药学上可接受的溶剂合物的组合，其用于与抗生素或其药学上可接受的衍生物分开、顺序或同时地且以任意次序使用以治疗细菌感染；
其中所述抗生素不是氨基糖苷抗生素。


16.药学上可接受的锌离子载体或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的锌(II)盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗细菌感染的药剂中的用途，其中所述药剂用于与非氨基糖苷抗生素或其药学上可接受的衍生物一起、同时、连续或以任意次序共同施用。


17.权利要求1-16任一项的用途、方法或组合物，其中所述锌离子载体为如WO2004/007461中所定义的式(I)的8-羟基喹啉衍生物。


18.权利要求1-16任一项的用途、方法或组合物，其中所述锌离子载体为式I的化合物：



其中R1a和R1b独立地为H、卤素、OR2a、SR2a、CF3、C1-4烷基或NR2aR2b；R2a和R2b独立地为H或任选取代的C1-4烷基；
或其药学上可接受的衍生物；
或式II的化合物：



其中：
R...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·沃克尔，C·麦科德维特，M·范艾特兹特恩，A·麦克万，
申请(专利权)人：昆士兰大学，阿德莱德大学，格里菲斯大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU