包含小檗碱的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含小檗碱与豌豆蛋白和一种或多种表面活性剂的组合的组合物。本发明专利技术还涉及制备所述组合物的方法，以及其制剂和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含小檗碱的组合物
本专利技术涉及用于预防和/或治疗血脂异常、高胆固醇血症、代谢综合征和心血管疾病、包含小檗碱的组合物。现有技术小檗碱(以下简称BBR)是存在于各种植物中的生物碱，如具芒小檗(Berberisaristata)、黄连(Coptischinensis)和白毛茛(Hydrastiscanadensis)，它们因其抗寄生虫、抗菌和抗炎性质而广泛用于中国和印度传统药物中。许多更近期的研究已经突出了BBR的非常广谱的药理学活性，这表明其可能临床用于各种治疗领域，包括控制代谢综合征。后一种应用特别与在临床前和临床水平均观察到的主要抗血脂异常和降血糖作用有关[1,2]。BBR的抗血脂异常和降血糖(餐后血糖)活性已经在许多临床试验中得到证实[1,2]。还观察到对血管壁和与代谢综合征中的心血管并发症相关的炎性机制的重要作用[1,2]。BBR在动脉粥样硬化过程中发挥保护作用的主要机制是通过诱导肝脏LDL-R受体的合成和抑制PCSK9酶的表达和分泌来降低LDL-C水平[3]。后一种机制目前代表了开发最新一代抗血脂异常药物的优先靶点。用于治疗家族性高胆固醇血症的抗PCSK9单克隆抗体最近上市，但其具有非常高的治疗成本和显著的副作用[2]。关于BBR的降血糖作用，大量临床出版物证明T2DM患者血糖参数(与体重降低有关)或多囊卵巢综合征患者的代谢参数的改善。BBR对与AMPk酶有关的细胞能量调节机制的调节活性也已被证明，AMPk酶已成为最重要和广泛研究的血糖调节的靶标。口服给药后，BBR在被全身代谢前被肠道细菌菌群代谢形成主要代谢物小檗红碱，然后其被吸收并在肝脏中再转化成BBR，并通过胆汁途径排泄[4]。因此，从药物动力学和药效学的观点来看，肝脏似乎是BBR的主要靶器官，因为它将主要吸收的代谢物小檗红碱再转化成BBR。LDL-R受体(BBR的主要靶标之一)在肝细胞中表达；肝脏在碳水化合物代谢中起到重要作用，并且是BBR结合并通过胆汁排出的器官。BBR的肝活性也已经在体内实验模型中被证明是显著的，用于控制影响肝实质的变性过程，主要是与代谢综合征诱导的肥胖相关的脂肪变性[5]。因此BBR作为代谢综合征的一线产品日益增加，因为它对抗所述综合征的几种原因，所述综合征通常对健康具有严重后果，特别是对心血管风险。使用BBR的主要问题是其非常低的口服吸收，其不超过给药剂量的0.5％，仅有0.36％的剂量到达体循环[6]。这是由于几个因素：肠吸收差、由渗透性糖蛋白(Pgp)消除、由细菌菌群的系统前代谢、肝代谢和胆汁消除。因此，必须每天数次给予大剂量(500-2000mg)，以患者的依从性和胃肠副作用为代价。已经进行了许多尝试，通过制剂方法或使用从肠细胞中消除BBRs的特异性Pgp抑制剂来增加BBR的血浆水平。特别地，从科学文献中已知，一些含有来自柑桔属物种的柚皮苷[7]和来自葡萄籽的矢车菊苷配质[8]的植物提取物抑制Pgp活性。欧洲专利EP2149377[9]描述了用于治疗高血糖的组合物，包含BBR或包含BBR的提取物与水飞蓟素或与含有水飞蓟素的水飞蓟(Silybummarianum)提取物的组合。然而，仍然需要获得能够增加BBR的口服生物利用度和改善其治疗指数的制剂。附图列表图1显示了根据本专利技术的与豌豆蛋白和卵磷脂组合的BBR样品的色谱图(甲醇溶液，～0.15mg/ml)。图2显示BBR氯化物的标准溶液(甲醇溶液，～0.05mg/ml)的色谱图。专利技术简述本专利技术涉及一种组合物，其包含：a)小檗碱(BBR)；b)豌豆蛋白；c)一种或多种表面活性剂；和任选地d)葡萄属物种或柑桔属物种的植物提取物或其组合。本专利技术还涉及制备所述组合物的方法、包含所述组合物的药物或保健(nutraceutical)制剂，以及所述组合物用于预防和/或治疗血脂异常、高胆固醇血症、代谢综合征和心血管疾病的用途。专利技术详述已经发现，当BBR与豌豆蛋白在至少一种表面活性剂存在下联合时，BBr在水溶液中的溶解度大于单独BBR的溶解度。当BBR与豌豆蛋白、表面活性剂和葡萄属物种的提取物、优选葡萄提取物和/或柑桔属物种的提取物、优选佛手柑(Citrusbergamia)提取物联合时，观察到进一步的增加。不受理论束缚，认为至少一种表面活性剂的存在促进BBR、豌豆蛋白和葡萄属和/或柑桔属物种提取物(如果使用)之间的协同相互作用，这反过来导致BBR的溶解度和吸收的增加。因此，在其第一方面，本专利技术涉及一种组合物，其包含：a)小檗碱(BBR)；b)豌豆蛋白；c)一种或多种表面活性剂；和任选地d)葡萄属或柑桔属物种植物提取物或其组合。对于本专利技术的目的，BBR可以以通过水提取(水提取物)可从具芒小檗、黄连或白毛茛的根获得的提取物的形式使用，更优选以具芒小檗的根的水提取物形式使用。水提取物的BBR含量优选在30-70％(w/w)之间，更优选50％w/w。提取物可通过常规方法获得，包括研磨根、在水性介质中提取、沉淀和干燥。甚至更优选地，BBR可以以提取物的形式使用，在下文中称为“纯BBR”，其具有大于85％w/w的小檗碱含量，可通过在树脂柱上进一步纯化50％w/w的水提取物而获得。同样适用于本专利技术实施方案的BBR提取物和纯BBR是可商购的，例如得自IndianHerbsExtractions。表述“豌豆蛋白”是指通过水提取从干豌豆(Pisumsativum)获得的蛋白。它们可商购自例如Roquette(法国)，商标为并且特征在于高溶解度(≥50％)、高消化性和平衡的氨基酸分布。表述“葡萄属物种提取物”是指具有大于90重量％的原花色素含量的一种或多种葡萄属物种的提取物。优选使用如WO2007/017037[10]或EP0348781[11]所述可获得的葡萄(Vitisvinifera)籽提取物，其原花色素含量等于或大于95％重量，儿茶素和表儿茶素含量≥5％重量且≤15％重量。所述提取物可以以商标从IndenaS.P.A.商购获得。表述“柑桔属物种提取物”表示一种或多种具有等于或大于25重量％的黄烷酮含量的柑桔属物种提取物。优选使用如WO2010/055490[12]所述可获得的黄烷酮含量大于28重量％且呋喃骈香豆精(佛手柑内酯和香柠檬亭)含量减少的佛手柑提取物(香柠檬柑(bergamotorange)提取物)。含有BBR的提取物和豌豆蛋白之间的比例范围优选在1:1w/w和10:1w/w之间，更优选达到4:1w/w，或者纯BBR和豌豆蛋白之间的比例范围在1:1w/w和10:1w/w之间，更优选达到3:1w/w。在本专利技术的除了豌豆蛋白之外还含有葡萄属物种提取物和/或柑桔属物种提取物的组合物中，含有BBR的提取物或纯BBR与豌豆蛋白和葡萄属物种提取物和/或柑桔属物种提取物的总重量的重量比范围为1:1w/w和5:1w/w之间。豌豆蛋白与葡萄属物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含：/na)小檗碱(BBR)；/nb)豌豆蛋白；/nc)一种或多种表面活性剂；和任选地/nd)葡萄属或柑桔属物种植物提取物或其组合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 IT 1020180000023331.组合物，其包含：
a)小檗碱(BBR)；
b)豌豆蛋白；
c)一种或多种表面活性剂；和任选地
d)葡萄属或柑桔属物种植物提取物或其组合。


2.根据权利要求1的组合物，其中小檗碱以具芒小檗、黄连或白毛茛的根的水提取物的形式使用。


3.根据权利要求2的组合物，其中所述水提取物获自具芒小檗的根。


4.根据权利要求2或3的组合物，其中所述提取物含有30％w/w至70％w/w的量的小檗碱。


5.根据权利要求4的组合物，其中所述提取物含有等于50％w/w的量的小檗碱。


6.根据权利要求1的组合物，其中小檗碱以提取物的形式使用，所述提取物具有大于85％w/w的小檗碱含量。


7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述表面活性剂选自磷脂、蔗糖酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、D-α-生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯或其混合物。

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【专利技术属性】
技术研发人员：F·科尔蒂，M·龙基，A·里瓦，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT