本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物及其可药用盐，其中，Ｗ、Ｑ、Ｘ、Ｘ↓［１］、Ｙ和Ｚ如本文定义。这些化合物以高选择性和／或高亲和性与ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体的苯二氮＊位点结合，因而可用于治疗中枢神经系统（ＣＮＳ）疾病，以及用作组织样品中ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体定位的探针。本发明专利技术还公开了用于制备这些化合物的中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及与GABAA受体的苯并二氮杂(苯二氮)位点结合的杂环衍生物。本专利技术也涉及包含这种化合物的药物组合物以及这种化合物在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。本专利技术也涉及这些杂环化合物与一种或多种其它CNS药物合用而加强其它CNS药物作用的用途。此外，本专利技术还涉及将这种化合物作对组织切片中GABAA受体定位的探针。已鉴定出大量GABAA受体亚单位的cDNA。迄今为止，至少6α、3β、3γ、1ε、1δ和2ρ亚单位已被确认。通常可接受的是，天然GABAA受体通常是由2α、2β和1γ亚单位组成的(Pritchett & Seeburg Science 1989；2451389-1392和Knight等，Recept.Channels 1998；61-18)。诸如信息分布、染色体组定位和生物化学研究结果的证据表明，天然存在的主要受体组合为α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等，Neuroch.Res.1995；20(5)631-636)。苯二氮类经与和GABAA受体结合的苯二氮结合位点相互作用而发挥其药理作用。除了苯二氮位点外，GABAA受体还包含与其它几类药物相互作用的位点。这些位点包括类固醇结合位点、印防己毒素位点和巴比妥位点。GABAA受体的苯二氮位点是受体复合物上独特的位点，它不与GABA或结合于该受体的其它类药物相互作用的位点相重叠(例如，参见，Cooper等，神经药理学的生物化学基础(TheBiochemical Basis of Neuropharmacology)，第6版，1991，pp.145-148，Oxford University Press，New York)。早期的电生理学研究表明，苯二氮的主要作用是增强GABA的抑制作用。可任选地与苯二氮位点结合并增强GABA打开GABAA受体通道能力的化合物为GABA受体的激动剂。与相同的位点相互作用但负向调节GABA作用的其它化合物被称之为逆向激动剂。属于第三类的化合物可任选地与苯二氮位点结合，而对GABA的活性没有或几乎没有作用，但是可阻断在该位点起作用的GABAA受体激动剂或逆向激动剂的作用。这些化合物被称之为拮抗剂。对苯二氮位点起作用的药物来说，其重要的变构调节作用人们早已认识到，不同受体亚型的活性分布已经成为大量药理学发现的领域。已知在苯二氮位点上起作用的激动剂具有抗焦虑、镇静和催眠作用，而在该位点起逆向激动剂作用的化合物则引起焦虑、增强认知和致惊厥作用。苯二氮作为抗焦虑药有着很长的药用历史，这些化合物通常表现出许多不希望出现的副作用。这些副作用包括认知受损、镇静、共济失调、增强酒精的作用以及耐药和药物依赖的趋向。GABAA选择性配体也会起增强其它CNS活性化合物效应的作用。例如，有证据表明，与单独使用相比，当5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)与GABAA选择性配位联合使用时，可表现出较大的抗抑郁活性。专利技术概述本专利技术提供了杂环衍生物，特别是咪唑并喹啉和1，2，4-三唑并喹啉衍生物，它们可与包括人GABAA受体在内的GABAA受体的苯二氮位点结合。优选地，这些化合物也会以高亲和性力与这些受体结合。更优选地，这些化合物以高选择性与这些受体结合。本专利技术提供了式I(如下所示)化合物和包含式I化合物的药物组合物。进而，本专利技术提供了采用治疗有效量的本专利技术的化合物对患有CNS疾病的患者进行治疗的方法。患者可为人类或其它哺乳动物。本专利技术采用治疗有效量的本专利技术化合物对患有CNS疾病的人类、养驯后的陪伴动物(宠物)和家畜动物进行治疗。另一方面，本专利技术提供了一种增强其它CNS活性化合物的作用的方法。该方法包括给予治疗有效量的本专利技术的化合物与另一种CNS活性化合物。此外，本专利技术提供了本专利技术的化合物作为在组织样品(特别是组织切片)中用于GABAA受体定位的探针的用途。本专利技术也提供了用于制备式I化合物的中间体化合物。本专利技术的广泛方面涉及式I化合物及其可药用盐 式I其中，X表示N或CR1，其中R1为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；X1表示N、CH或C1-C6烷基；Y和Z分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基或氨基(C1-C6)烷基；或Y和Z一起形成亚芳基环或C3-C8环亚烷基环，每个环可任选地被至多4个基团R2取代，在每种情形下，R2独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；W为芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或多个基团RA取代，每一个RA独立地为i)卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C8烷基)、-SO2N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)CO2(C1-C8烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C8烷基)、-CON(C1-C8烷基)(C1-C8烷基)、-CO2(C1-C8烷基)、-S(C1-C8烷基)、-SO(C1-C8烷基)或-SO2(C1-C8烷基)；ii)芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或两个独立地选自下述的基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；iii)C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C3烷基)、C3-C8环烯基，各自为未取代或被一个或多个独立地选自下述的取代基取代羟基、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-CONH2、-CONHC1-C6烷基、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-COOH和-CO2C1-C6烷基；或iv)NR4R5，其中R4、R5和与其相连的氮一起形成单环或二环，该环可任选地包含一个或多个氧代，O、S、SO、SO2或NR6，其中R6为氢、C1-C6烷基或Ar(C1-C6烷基)，其中Ar为芳基或杂芳基，各自可任选地被独立地选自下述的一个或两个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二(C1-C6)烷基氨基和氨基(C1-C6)烷基；和Q选自式III、IV和V 式III式IV式V其中J为N或C1-C8亚烷基；和R9和R10分别为氢、C1-C8烷基或Ar1，其中Ar1为芳基或杂芳基，各自可被一个或两个RB取代，其中，每一个RB独立地具有RA的定义；或R9，R10和与其相邻的原子一起形成4-8元单环或二环，它们可任选地包含一个或多个双键或一个或多个氧代、O、S、SO、SO2或N-R8，其中R8为氢、C1-C8烷基或Ar1-(C1-C8烷基)；其中，Ar1可任选地被一个或两个RB取代，其中，每个RB独立地具有R本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式所示化合物或其可药用＊＊＊其中：Ｘ表示Ｎ或ＣＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷 基氨基或氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｘ↓［１］表示Ｎ、ＣＨ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｙ和Ｚ分别为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基或氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或Ｙ和Ｚ一起形成亚芳基环或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环亚烷基环，每个环可任选地被至多４个基团Ｒ↓［２］取代，在每种情形下，Ｒ↓［２］独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、单或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基和氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｗ为芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或多个基团ＲＡ取代，每一个Ｒ↓［Ａ］独立地 为ｉ）卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］ 烷基）、－ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）ＣＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－ＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－ＣＯＮ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）、－ＳＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）或－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）；ｉｉ）芳基或杂芳基，各自可任选地被一个或两个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、单或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基和氨基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；ｉｉｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁军，帕梅拉阿尔博，肯尼思肖，艾伦哈奇森，
申请(专利权)人：神经原公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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