基于抗体亲和力来治疗狼疮的方法及使用这种方法的筛选方法和组合物技术

本发明专利技术提供了基于测量抗体亲和力来鉴定适合于治疗狼疮的个体的方法和监控治疗的方法，以及基于测量抗体亲和力来治疗狼疮的方法。治疗必需施用包含非免疫原性效价平台分子和可结合来自患者的抗ＤＮＡ抗体的至少两个双链ＤＮＡ表位（诸如ＤＮＡ分子）的缀合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由抗体介导的病理学领域，诸如狼疮。更具体的说，本专利技术涉及基于抗体亲和力来治疗个体的狼疮的方法，和选择接受治疗的个体的方法。
技术介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是特征为生成针对许多核抗原(包括双链DNA即dsDNA)的抗体的自身免疫疾病。人们认为，与DNA发生反应的自身抗体参与SLE病理学，而且与狼疮肾炎密切相关。参阅例如Morimoto等人，J.Immunol.，1391960-1965，1982；Foster等人，Lab.Invest.，69494-507，1993；ter Borg等人，Arthritis Rheum.，33634-643，1990；Bootsma等人，Lancet，3451595-1599，1995。合成双链寡核苷酸(dsON)显示与抗dsDNA抗体发生交叉反应(美国专利号5,276,013)。已经建议将与非免疫原性载体(也称为平台)缀合的dsON用于SLE的治疗方法。例如，由四个dsON附着于聚乙二醇效价平台而构成的四价缀合物LJP 249被用于在经免疫小鼠模型系统中证明耐受性(Jones等人，Bioconjugate Chem.，5390-399，1994)。LJP 394，由四个dsON附着于平台而构成的四价缀合物，在BXSB实验用鼠类狼疮肾炎模型中显示延迟肾病的进展并延长存活(Plunkett等人，Lupus，4S99，1995；Coutts等人，Lupus，5158-159，1996)。LJP 394还显示在SLE人类患者中降低抗dsDNA抗体(Weisman等人，J.Rheumatol.，24314-318，1997)。其它文献描述了可用于治疗SLE的方法，包括通过诱导B细胞耐受性来降低循环抗体水平的方法，包括但不限于美国专利号5,276,013、5,391,785、5,786,512、5,726,329、5,552,391、5,268,454、5,606,047、5,633,395；5,162,515；美国流水号08/118,055(美国专利号6,060,056)、60/088,656、和60/103,088(美国流水号09/328,199和PCT申请号PCT/US99/13194)。虽然SLE的整体患者预后得到了改进，但是治疗方案尚不理想，而且狼疮肾炎仍旧具有相对较差的整体存活(Seleznick等人，Semin.Arthritis Rheum.，2173-80，1991)。需要用于治疗SLE的改进方法和用于鉴定可能特别响应某一指定治疗的患者的改进方法。将引用的所有参考文献完整收入本文作为参考。专利技术概述本专利技术提供了涉及狼疮免疫耐受治疗的方法，该方法基于对来自个体的抗体(即与狼疮有关的抗体，也就是抗dsDNA抗体)的最初亲和力进行评估。本专利技术还提供了基于对抗体亲和力的评估来鉴定适合于(或不适合于)治疗的个体的方法，以及基于对接受治疗后亲和力变化(如果有的话)的评估的治疗方法。因此，一方面，本专利技术提供了治疗个体的SLE(包含狼疮肾炎)的方法，包括对个体施用缀合物，其包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自该个体的能特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个双链DNA表位(优选多核苷酸)，其中表位(优选多核苷酸)对于来自该个体的抗体的亲和力被用作选择接受治疗的个体的基础。在其它实施方案中，本专利技术提供了治疗个体的SLE的方法，包括对个体施用缀合物，其包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自该个体的能特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个双链DNA表位(优选多核苷酸)，其中表位(优选多核苷酸)对于来自该个体的抗体的亲和力被用作选择继续接受治疗的个体的基础。由于使用亲和力作为选择适合于治疗指示的个体的基础，因此本文描述的治疗方法必需测量抗体(个体的抗双链DNA抗体)对于dsDNA表位的亲和力。另一方面，本专利技术提供了治疗个体的系统性红斑狼疮(SLE)的方法，包括对个体施用缀合物，该缀合物包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自该个体的能特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个多核苷酸，所述多核苷酸优选包含双链DNA序列5’-GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT-3’、基本上由该序列组成、或由该序列组成，其中在开始治疗之前或之时，该多核苷酸对于来自所述个体的抗体的表观平衡解离常数(KD’)或其功能等同物低于大约1.0mg IgG/ml，而且其中所述KD’值(或其功能等同物)被用作选择接受治疗的个体的基础。在有些实施方案中，治疗方法还包括选择步骤，包括在开始治疗之前评估针对来自个体的可特异性结合双链DNA的抗体，该缀合物中所含表位(优选多核苷酸)的表观平衡解离常数(KD’)(或其功能等同物)，所述缀合物包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自该个体的可特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个dsDNA表位，其中选择KD’值(或其功能等同物)低于大约1.0mg IgG/ml的个体来接受治疗。另外，本文描述了能够应用于试图用于治疗的任何dsDNA表位的更低KD’值，对于本文所述指定患者群进行了百分点分级。优选的是，dsDNA表位是多核苷酸，所述多核苷酸优选包含双链DNA序列5’-GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT-3’、基本上由该序列组成、或由该序列组成。另一方面，本专利技术提供了治疗个体的SLE的方法，包括(1)评估来自个体的抗双链DNA抗体对于治疗中待用dsDNA表位的亲和力，其中基于所述抗体亲和力来选择治疗的个体；并(2)对所述选择的个体施用包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)两个或多个dsDNA表位的缀合物。另一方面，本专利技术提供了治疗个体的狼疮肾炎的方法，包括对个体施用包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自个体的可特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个多核苷酸的缀合物，所述多核苷酸包含双链DNA序列5’-GTGTGTGTGTGTGTGTGTGT-3’、基本上由该序列组成、或由该序列组成，其中在开始治疗之前或之时，缀合物中的多核苷酸对于来自该个体的抗体的表观平衡解离常数(KD’)(或其功能等同物)低于大约1.0mg IgG/ml，而且其中所述KD’值(或其功能等同物)被用作选择接受治疗的个体的基础。另一方面，本专利技术提供了治疗个体的SLE的方法，包括(1)在开始治疗之前或之时，评估缀合物中的dsDNA表位对于来自个体且可特异性结合双链DNA的抗体的表观平衡解离常数(KD’)，所述缀合物包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自个体且可特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个所述表位；并(2)以足以提高KD’值的量对个体施用缀合物，其中若KD’值相对于开始治疗之前或之时的KD’值提高了至少大约20％，则继续治疗。在其它实施方案中，治疗方法包括以足以降低亲和力(由亲和力测量得到反映，例如由KD’值升高得到反映)的量施用本文所述任何缀合物，优选降低至少大约20％，当然有可能希望变化更大。另一方面，本专利技术提供了治疗个体的狼疮肾炎的方法，包括对个体施用包含(a)非免疫原性效价平台分子和(b)可特异性结合来自个体且可特异性结合双链DNA的抗体的两个或多个dsDNA表位的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗个体的系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）的方法，包括对个体施用包含下述的缀合物：（ａ）非免疫原性效价平台分子，和（ｂ）可特异性结合来自个体且可特异性结合双链ＤＮＡ的抗体的两个或多个双链ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）表位；其中所述ｄｓＤＮＡ表位对于来自个体的抗体的亲和力被用作选择接受或继续接受治疗的个体的基础。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MD林尼克，PA麦克尼利，
申请(专利权)人：拉卓拉药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]