抗协同刺激信号转导分子AILIM的人单克隆抗体及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及用ＡＩＬＩＭ分子作为抗原对用遗传工程技术得到的产生人抗体的转基因小鼠进行免疫，结果得到能结合ＡＩＬＩＭ并且能控制各种与ＡＩＬＩＭ－介导的协同刺激信号（第二信号）转导相关的生物反应（例如细胞增殖，细胞因子产生，免疫胞解，细胞死亡，ＡＤＣＣ的诱导等）的各种人单克隆抗体。此外，本发明专利技术公开了所述人单克隆抗体对于治疗和预防与ＡＩＬＩＭ－介导的协同刺激信号转导相关的各种疾病是有效的，其能抑制这些疾病的发生和／或发展。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及结合AILIM(激活诱导型淋巴细胞免疫刺激分子，也称之为ICOS(诱导型协同刺激物))的人抗体；结合AILIM或其一部分的人单克隆抗体；编码所述人单克隆抗体或其一部分的DNA，或所述DNA的一部分；产生所述人单克隆抗体或其一部分的细胞(包括基因重组细胞)；由所述基因重组细胞产生的人单克隆抗体或其一部分；含有所述人单克隆抗体或其一部分的药物组合物；治疗与迟发型过敏反应相关的疾病的含有抗AILIM抗体的药物组合物；鉴定，定量测定或分析结合AILIM或AILIM配体的物质的方法；和用于所述方法的试剂盒。
技术介绍
哺乳动物活体具有排斥侵入该活体的病原性微生物(病毒，细菌，寄生虫等)或异物(下文中这两者被称为“抗原”)的免疫应答系统。其中之一被称为先天性免疫应答系统，另一个是获得性免疫应答系统。前者的排斥机理包括吞噬细胞(包括多形核白细胞，单核细胞，巨噬细胞等)的吞噬作用，自然杀伤(NK)细胞的进攻，和补体对抗原的非特异性识别例如调理作用。后者，获得性免疫应答系统，是通过淋巴细胞(主要是T细胞和B细胞)的排斥机理，所述淋巴细胞获得对抗原的特异性(即激活的淋巴细胞)。获得抗原特异性的B细胞通过产生对该抗原特异性的抗体进攻存在于这些细胞外部的抗原。获得抗原特异性的T细胞(即激活的T细胞)分为辅助T细胞和细胞毒性T细胞(细胞毒性淋巴细胞，CTL)。辅助T细胞调节B细胞的分化和抗体的产生，并且与巨噬细胞共同作用破坏抗原。后者，CTL自身进攻病毒感染的细胞等(实验药物(Experimental Medicine)增刊，“Bio Science TermLibrary，Immunity(生物科学术语文库，免疫)”，Yodosha，pp.14-17(1995))。T细胞的抗原特异性的获得(即T细胞的激活)是通过T细胞对抗原呈递细胞(APC)例如巨噬细胞，B细胞或树突细胞呈递的抗原的识别开始的。抗原呈递细胞处理所掺入的抗原并且通过将他们与主要组织相容性复合体(MHC)结合来呈递这些处理过的抗原。通过细胞膜表面上存在的T细胞受体(TcR)和CD3抗原之间的复合体(TcR/CD3复合体)识别抗原呈递细胞呈递的处理过的抗原，T细胞接受激活细胞的第一信号(或获得特异性)。但是，TcR/CD3复合体-介导的第一信号单独不能充分地激活T细胞并且导致无应答性或克隆无反应性，这样这些细胞此后不能与接受的任何刺激反应。白细胞介素2(IL-2)的自分泌对于T细胞被激活，T细胞分化成抗原特异性T细胞克隆，和T细胞增殖是必需的。在克隆无反应性中，T细胞由于没有产生IL-2等物质且没有细胞分裂而失活。即，IL-2等细胞因子的产生伴随的T细胞的激活需要通过TcR/CD3复合体的第一信号之后的第二信号。此第二信号被称为协同刺激信号。T细胞接受该第二信号并且通过T细胞表面上除TcR/CD3复合体之外的分子与抗原呈递细胞上除MHC之外的分子相互作用(细胞粘附)而将其传递到细胞中。该第二信号避免了细胞无反应性(克隆无反应性)并且激活这些细胞。尽管还没有对抗原呈递细胞和淋巴细胞例如T细胞之间的第二信号传递的一部分机理的详细解释，但是迄今为止的研究表明第二信号传递的一个重要因素是主要在T细胞和胸腺细胞上表达的细胞表面分子CD28(也称之为Tp44，T44或9.3抗原)与在抗原呈递细胞(巨噬细胞，单核细胞，树突细胞等)上表达的细胞表面分子CD80(也称之为B7-1，B7，BB1，或B7/BB1)以及与抗原呈递细胞上的细胞表面分子CD86(也称之为B7-2或B70)的相互作用(即，通过这些细胞之间的结合发生的细胞粘附)。此外，通过实验解释了认为其表达依据第二信号而加强的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)与CD80(B7-1)和CD86(B7-2)的相互作用(即，通过这些细胞之间的结合发生的细胞粘附)在通过第二信号调节T细胞激活时起着重要作用。换句话说，通过第二信号的传递而调节T细胞激活至少涉及CD28和CD80/CD86之间的相互作用，据认为是依据该相互作用的CTLA-4表达的增强，和CTLA-4与CD80/CD86之间的相互作用。已知CD28是传递激活T细胞和避免无反应性所需的第二信号(协同刺激信号)的协同刺激物分子。通过该分子结合抗原呈递细胞上的CD80(B7-1)和CD86(B7-2)协同刺激物分子(通过这些分子之间的结合而发生细胞粘附)所传递的第二信号稳定Th1-型细胞因子的mRNA，并且接着促进T细胞产生大量Th1-型细胞因子例如IL-2，IFNγ和TNFα。TcR/CD3传递的第一信号诱导CTLA-4的表达，并且CD28和CD80之间的结合传递的第二信号还将该表达增强。证明CTLA-4接受这些信号来抑制T细胞功能，这与CD28传递的第二信号对T细胞的激活作用相反。人CD28和CTLA-4分别是分子量分别是44Kd和41-43Kd的I型糖蛋白。这两者都具有免疫球蛋白样区，属于免疫球蛋白超家族，并且具有作为细胞粘附分子的功能和作为信号传递分子的功能。人CD28通过二硫键形成异二聚体，而CTLA-4以单体存在。CD28和CTLA-4基因两者都定位于人染色体上“2q33”和小鼠染色体上“1C”，都由四个(4)外显子组成。人CD28和CTLA-4分别由220和223个氨基酸组成，包括前导序列，并且它们之间的氨基酸同源性是20-30％。CD28和CTLA-4在人和小鼠中的的配体是CD80(B7-1)和CD86(B7-2)。CTLA-4对两种配体的亲和性是CD28对两种配体的亲和性的约20倍。已经阐明了动物物种间保守的氨基酸序列结构“MYPPPY(Met-Tyr-Pro-Pro-Pro-Tyr)”对于CD28和CTLA-4与CD80(B7-1)的结合是重要的。还报道过，当CD28被刺激时，PI3激酶(磷酸肌醇3激酶，PI3K)与CD28的部分序列“YMNM(Tyr-Met-Asn-Met)”中的磷酸化酪氨酸残基结合，并且CD28在通过该“YxxM”结构的胞内信号传递中起着重要的作用。此外，报道过CTLA-4在其胞质区中还具有“YxxM”代表的序列，即“YVKM(Tyr-Val-Lys-Met)”，并且在受刺激后SYP与该序列结合。CD28在胸腺细胞和外周血T细胞中特异表达，CTLA-4在激活的T细胞中特异表达(细胞工程(Cell Engineering)增刊，“Hamdbook of AdhesienMolecule(粘附分子手册)”，Shujunsha，93-102页(1994)；同上120-136页；实验药物(Experimental Medicine)增刊，“生物科学术语文库，免疫”，Yodosha，pp.94-98(1995)；实验药物(Experimental Medicine)增刊，“生物科学术语文库，胞内信号传导”，Yodosha，pp.58-59(1995)；Nihon Rinsho，55卷，No.6，pp.215-220(1997))。在T细胞功能的调节(T细胞功能的激活和抑制)中，多个分子例如协同刺激物分子(CD28，CD80(B7-1)，CD86(B7-2)等)和与它们一同作用的CTLA-4之间的相互作用的重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与ＡＩＬＩＭ结合的人抗体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：辻孝，手塚克成，堀伸明，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]