一种近红外荧光探针及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种近红外荧光探针及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的近红外荧光探针，向二氟化硼‑二吡咯甲烷(BODIPY)荧光团骨架上引入可以释放一氧化氮(NO)气体的官能团，在近红外光的照射下，该近红外光荧光探针可以释放NO。本发明专利技术提供的近红外荧光探针实现了对肿瘤的气体治疗、光热治疗以及免疫治疗的协同作用，并且由于近红外荧光探针具有的光声成像、光热成像和荧光成像作用，释放NO气体后的材料可以提高光声成像、光热成像和荧光成像信噪比，因此可以基于上述成像作用将其用于为肿瘤治疗提供参考和引导，从而实现光声成像、光热成像、荧光成像引导下的肿瘤协同治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种近红外荧光探针及其制备方法和应用
本专利技术涉及荧光材料领域，具体涉及一种近红外荧光探针及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤，即癌症，是一种严重威胁人类健康的疾病，目前临床上治疗肿瘤的主要手段是手术切除、化学治疗、放射线治疗等，上述治疗手段虽然能够起到明确的治疗作用，但是对人体器官造成损害，存在较大局限性。因此新的肿瘤治疗手段得到了广泛研究。光调控的肿瘤治疗主要包括光热疗法、化学疗法、光动力疗法等，由于其无创性、高度选择性和可控性，成为了近年来备受关注的肿瘤治疗手段。目前，依赖氧气产生单线态氧的光动力疗法的研究较多。光动力疗法是一种氧气依赖型的光敏作用物理疗法，研究表明，分子氧的存在是产生具有肿瘤杀伤作用的单线态氧的必要条件。然而，肿瘤细胞的异常代谢导致了肿瘤部位的乏氧，严重的削弱了光动力治疗效果。此外，肿瘤细胞的异常代谢使得肿瘤部位血管破裂堵塞，不利于试剂在肿瘤部位的均匀分布，进一步降低了肿瘤的光动力治疗效果。气体治疗，不仅可以扩张血管促进试剂在肿瘤部位的分布，还可以杀死肿瘤细胞。例如NO气体已知具有抑制细胞生长和细胞毒作用，可以应用于肿瘤治疗，能够杀伤肿瘤细胞。CO纳米控释平台能够释放CO气体，可以应用于肿瘤治疗领域。光热治疗是利用具有较高光热转换效率的材料在外部光源(一般是近红外光)的照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞的一种治疗方法。光热治疗也可以有效的促进血液的流通，促进试剂在肿瘤部位的分布，从而可以有效的提高肿瘤的治疗。二氟化硼-二吡咯甲烷(BODIPY)类荧光染料具有高摩尔消光系数和高荧光量子产率、良好的光化学稳定性等优点，近年来通过在母体染料结构上引入不同的化学基团对其结构进行修饰，研制出多种具有不同性能的BODIPY衍生物。目前已合成了应用于肿瘤诊疗领域的近红外BODIPY类材料，如中国专利文献(CN110950899A)公开了一种用于光热疗法的光热试剂，基于氟化硼二吡咯(BODIPY)母体合成光热试剂，在meso位置引入-CF3，将光能高效的转化为热能。然而目前合成的BODIPY类材料仅能实现一种治疗手段，如光热治疗或光动力治疗，无法实现肿瘤的协同治疗，存在一定局限性。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的BODIPY类材料无法实现肿瘤的协同治疗的缺陷，从而提供一种近红外荧光探针及其制备方法和应用。第一方面，本专利技术提供一种近红外荧光探针，具有如式(I)或式(II)所示的结构：其中：R1、R2彼此独立地选自R3选自X选自C(R)2、NR、O或S；Y选自H、F、Cl、Br或I；R选自C2-C16的烷基或芳基。进一步地，所述的近红外荧光探针，具有如下任一所示的分子结构：第二方面，本专利技术提供一种近红外荧光探针的制备方法，所述式(I)所示近红外荧光探针的合成步骤如下所示：化合物4与化合物4-1经成环反应得到化合物5；化合物5与三氟化硼乙醚经配位反应得到化合物6；化合物6与亚硝酸钠经氧化反应得到如式(I)所示的近红外荧光探针：所述式(II)所示近红外荧光探针的合成步骤如下所示：化合物4与化合物4-2经成环反应得到化合物5-1；化合物5-1与三氟化硼乙醚经配位反应得到化合物6-1；化合物6-1与亚硝酸钠经氧化反应得到如式(II)所示的近红外荧光探针：进一步地，所述化合物4的合成步骤如下所示：化合物1与化合物2经加成消除反应得到化合物3；化合物3与硝基甲烷经加成反应得到化合物4：所述化合物4-1的合成步骤如下所示：化合物1-1与化合物2-1经加成消除反应得到化合物3-1；化合物3-1与硝基甲烷经加成反应得到化合物4-1：所述化合物4-2的合成步骤如下所示：化合物1与化合物2-1经加成消除反应得到化合物3-2；化合物3-2与硝基甲烷经加成反应得到化合物4-2：进一步地，在得到化合物5或化合物5-1的步骤中，反应在醇和乙酸铵的条件下进行；在得到化合物6或化合物6-1的步骤中，反应在弱碱和有机溶剂的条件下进行，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；在得到如式(I)或(II)所示的近红外荧光探针的步骤中，反应在乙酸和有机溶剂的条件下进行，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。进一步地，在得到化合物3、化合物3-1或化合物3-2的步骤中，反应在醇和强碱的条件下进行，所述强碱包括氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种；在得到化合物4、化合物4-1或化合物4-2的步骤中，反应在醇和弱碱的条件下进行，所述弱碱包括二乙胺。第三方面，本专利技术提供所述的近红外荧光探针或所述的制备方法得到的近红外荧光探针在制备治疗肿瘤的药物中的应用。进一步地，所述治疗肿瘤的药物包括：肿瘤气体治疗的药物、肿瘤光热治疗的药物或肿瘤免疫治疗的药物。第四方面，本专利技术提供所述的近红外荧光探针或所述的制备方法得到的近红外荧光探针在制备光声成像、光热成像或荧光成像的造影剂中的应用。本专利技术技术方案，具有如下优点：1.本专利技术提供的近红外荧光探针，向二氟化硼-二吡咯甲烷(BODIPY)荧光团骨架上引入可以释放一氧化氮(NO)气体的官能团，在近红外光的照射下，该近红外光荧光探针可以释放NO。第一，NO的释放一方面能够杀死肿瘤细胞，实现肿瘤的气体治疗，另一方面有利于血管的扩张、探针的均匀分布，进一步促进治疗效果；第二，释放NO后的材料表现出明显增强的光热转换效果，在发挥气体治疗作用的同时发挥光热治疗效果，温度的升高不仅可以加速NO的释放，还可以促进肿瘤部位血液的循环，进一步提高探针在肿瘤部位的均匀分布，提高肿瘤的治疗效果；第三，基于上述气体治疗和光热治疗作用，能进一步刺激机体免疫系统，发挥肿瘤的免疫治疗作用。因此，本专利技术提供的近红外荧光探针实现了对肿瘤的气体治疗、光热治疗以及免疫治疗的协同作用，并且由于近红外荧光探针具有的光声成像、光热成像和荧光成像作用，释放NO气体后的材料可以提高光声成像、光热成像和荧光成像信噪比(相对于探针的最大吸收波长发生红移)，因此可以基于上述成像作用将其用于为肿瘤治疗提供参考和引导，从而实现的光声成像、光热成像、荧光成像引导下的肿瘤协同治疗。2.本专利技术提供的近红外荧光探针，化合物A和化合物A-1通过在与二氟化硼-二吡咯甲烷(BODIPY)荧光团骨架相连的苯环上引入供电子基团甲氧基(-OCH3)，能够使化合物的最大吸收波长红移，有利于提升光声成像、光热成像、荧光成像的信噪比。3.本专利技术提供的近红外荧光探针的制备方法，直接以含有-NHR基团的化合物作为制备原料，经成环、配位、氧化反应合成近红外荧光探针化合物，合成路线少，合成目标产物量高。4.本专利技术提供了近红外荧光探针在制备治疗肿瘤的药物中的应用，基于近红外荧光探针在近红外光照射下释放NO以及释放NO后得到化合物具有明显的光热转换效果，从而进一步刺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种近红外荧光探针，其特征在于，具有如式(I)或式(II)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种近红外荧光探针，其特征在于，具有如式(I)或式(II)所示的结构：



其中：
R1、R2彼此独立地选自
R3选自
X选自C(R)2、NR、O或S；
Y选自H、F、Cl、Br或I；
R选自C2-C16的烷基或芳基。


2.根据权利要求1所述的近红外荧光探针，其特征在于，具有如下任一所示的分子结构：





3.一种权利要求1或2所述的近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，
所述式(I)所示近红外荧光探针的合成步骤如下所示：
化合物4与化合物4-1经成环反应得到化合物5；化合物5与三氟化硼乙醚经配位反应得到化合物6；化合物6与亚硝酸钠经氧化反应得到如式(I)所示的近红外荧光探针：



所述式(II)所示近红外荧光探针的合成步骤如下所示：
化合物4与化合物4-2经成环反应得到化合物5-1；化合物5-1与三氟化硼乙醚经配位反应得到化合物6-1；化合物6-1与亚硝酸钠经氧化反应得到如式(II)所示的近红外荧光探针：





4.根据权利要求3所述的近红外荧光探针的制备方法，其特征在于，
所述化合物4的合成步骤如下所示：
化合物1与化合物2经加成消除反应得到化合物3；化合物3与硝基甲烷经加成反应得到化合物4：



所述化合物4-1的合成步骤如下所示：
化合物1-1与化合物2-1经加成消除反应得到化合物3-1；化合物3-1与硝基甲烷经加成反应得到化合物4-1：

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云剑，屈军乐，刘丽炜，胡睿，陈振江，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东;44