一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯及其合成方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯及其合成方法和用途。本发明专利技术采用前药策略，设计了一种简单温和的方法，以壬二酸作为母体药物，合成聚乙二醇化壬二酸，再经过洗涤、浓缩、重结晶、干燥与离子交换色谱柱分离等工艺，获得水溶性的壬二酸聚乙二醇单酯。本发明专利技术具有工艺简单、操作简便、产率高、纯度高的特点，所得水溶性壬二酸酯结构稳定，具有抗菌消炎、抑制黑色素的能力，并且易溶于水，相较于母体药物壬二酸，大大降低了刺激性，提高了生物相容性，丰富了壬二酸药物的剂型选择，可以作为一种美白、抑菌、消炎的活性物质应用于医药或化妆品领域。

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯及其合成方法和用途
本专利技术涉及一种壬二酸衍生物及其合成方法和用途，特别涉及一种封端聚乙二醇修饰的壬二酸酯衍生物及其合成方法和用途，属于有机合成与医药

技术介绍
壬二酸(AzelaicAcid；HOOC-(CH2)7-COOH)，通常为白色或无色的固体结晶或粉末，也称为1,7-庚二羧酸，是天然存在的饱和C9二羧酸。壬二酸在水中溶解性较差，微溶于冷水，溶于热水和乙醚，易溶于乙醇。壬二酸具有抗菌、抗炎和消除粉刺的作用，在治疗痤疮时是被公认的良好疗效药物。目前，市售的壬二酸为20％的壬二酸乳膏，用于治疗寻常性痤疮(AV)，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。2003年医用级的壬二酸在我国也获得了医药许可。通过大量人群的使用调查报告，这种药剂已被证明对痤疮粉刺的治疗作用真实有效。壬二酸的适应症包括治疗炎症性(结节性囊性，丘疹性和结节性)痤疮和粉刺痤疮以及各种皮肤色素沉着症。然而，壬二酸在化妆品和药物应用方面受到限制，因为它具有熔点高，溶解性差，需要高剂量。而高剂量的壬二酸增加了副作用的发生率，当正常皮肤暴露于大量低pH的壬二酸时，会有概率发生与皮肤相关的局部刺激，刺痛，灼热和发红等症状。为了解决壬二酸实际应用中存在的问题，有研究采用月桂醇或者氨基酸修饰的手段，提高其在水中的溶解度，但所采用的方法复杂，原料成本较高，不利于工业生产。聚乙二醇及其衍生物是化妆品与医药领域常用的一种改性剂，由于其兼有很多优良的特性：安全无毒、良好的水溶性、不挥发、生理惰性、温和无刺激、润滑保湿性等等，应用范围广泛。使用聚乙二醇单甲醚作为修饰剂，通过合适的催化反应，将聚乙二醇单甲醚的羟基与壬二酸上的一个羧基进行酯化，保留壬二酸功能性官能团的同时，提高了壬二酸在水中的溶解度，并降低了其刺激性，良好的水溶性又意味着高的皮肤吸收性与生物利用度，可以减少壬二酸的使用量，有利于减少不良反应的发生。同时本专利技术的聚乙二醇修饰方法操作简单，成本较低，有利于工业化进行。因此，合成安全、稳定高、水溶性良好的壬二酸单酯在医药和化妆品领域都有具有很好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯及其合成方法和用途。本专利技术制备得到的壬二酸聚乙二醇单酯具有水溶性好、安全性高、稳定性好的特点，可以作为改善壬二酸缺陷的替代物应用于医药或化妆品领域。为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：本专利技术以壬二酸为原料，以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚或封端聚乙二醇作为修饰剂，以二氯甲烷作为反应溶剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与4-二甲基氨基吡啶作为催化剂，采用一锅法酯化反应合成出聚乙二醇化壬二酸，再经过洗涤、浓缩、重结晶、干燥与离子交换色谱柱分离等工艺，获得壬二酸聚乙二醇单酯。可以通过采用不同平均分子量的聚乙二醇或封端聚乙二醇，从而合成出不同平均分子量、溶解度与熔点的壬二酸单酯。本专利技术的一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯，其具有以下式I所示的结构：其中，n的取值范围为1～100，R为H，CH3或COOH。进一步的，本专利技术还提出了所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯的合成方法，包括如下步骤：a、分别称取壬二酸、聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚或封端聚乙二醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与4-二甲基氨基吡啶，将壬二酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷或氯仿，在双口烧瓶中搅拌至混合均匀，将聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚或封端聚乙二醇溶解于二氯甲烷或氯仿并加到上述烧瓶中，冷凝回流8～36小时；b、待反应结束，使用饱和食盐水洗涤反应液4至6次，取下层有机相，干燥并过滤，将滤液旋蒸，浓缩，重结晶，析出白色固体，真空干燥，所得即为粗产物；c、将所得粗产物使用离子交换色谱柱进行分离，将含有产物组分的洗脱液旋蒸浓缩，调节pH，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩，并用乙醚或乙酸乙酯或乙醚与乙酸乙酯的混合液重结晶，真空干燥后得到白色固体，即得所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯。其中，优选的，步骤a中所述聚乙二醇单甲醚的分子质量在200～3000之间。其中，优选的，步骤a中所述壬二酸与聚乙二醇或封端聚乙二醇的物质的量比为2:1。其中，优选的，步骤a中所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与4-二甲基氨基吡啶的质量比为1:0.001-0.1，优选为1:0.06。其中，优选的，步骤b中所述的重结晶是将浓缩液用乙醚重结晶。其中，优选的，步骤c中所述的离子交换色谱柱为DEAE-SphadeA-25离子交换色谱柱。其中，优选的，将粗产物溶解到超纯水中，使用DEAE-SphadeA-25离子交换色谱柱上，使用去离子水洗脱两端都被酯化的壬二酸双酯衍生物，并用聚丙烯试剂检测洗脱液，当洗脱液检测为阳性时，接着用梯度浓度的碳酸氢铵溶液进行洗脱，并收集该部分洗脱液，将含有产物组分的洗脱液旋蒸浓缩，将氯化钠溶解在该溶液中，使其终浓度达到0.35g/mL，使用盐酸调节至pH＝3，并用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩，并用乙醚重结晶，真空干燥，即得所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯。更进一步的，本专利技术还提出了所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯在制备具有美白和抑菌的药物中的用途。以及所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯在制备具有美白和抑菌的化妆品中的用途。相较于现有技术，本专利技术的有益效果是：1、采用本专利技术的方法可以通过采用不同平均分子量的聚乙二醇或封端聚乙二醇，从而合成出不同平均分子量、溶解度与熔点的壬二酸聚乙二醇单酯。2、通过本专利技术的方法制备得到的壬二酸聚乙二醇单酯为无色或白色固体粉末或无色油状液体，且具有高度稳定性和良好的水溶性。3、本专利技术具有工艺简单、操作简便、产率高、纯度高的特点。所得水溶性壬二酸酯具有结构稳定，具有抗菌消炎、抑制黑色素的能力，并且易溶于水，相较于母体药物壬二酸，大大降低了刺激性，提高了生物相容性，丰富了壬二酸药物的剂型选择，可以作为一种美白、抑菌、消炎的活性物质应用于医药或化妆品领域。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1为实施例1-5制备得到的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯的结构式。图2为实施例1制备得到的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯(CH3-PEG2000-AzA)的核磁共振氢谱图。图3为实施例2制备得到的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯(CH3-PEG1000-AzA)的核磁共振氢谱图。图4为实施例3制备得到的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯(CH3-PEG400-AzA)的核磁共振氢谱图。图5为实施例1、2、3制备得到的水溶性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯，其特征在于，具有以下式I所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种水溶性壬二酸聚乙二醇单酯，其特征在于，具有以下式I所示的结构：



其中，n的取值范围为1～100，R为H，CH3或COOH。


2.权利要求1所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、分别称取壬二酸、聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚或封端聚乙二醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与4-二甲基氨基吡啶，将壬二酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与4-二甲基氨基吡啶溶解于二氯甲烷或氯仿，在双口烧瓶中搅拌至混合均匀，将聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚或封端聚乙二醇溶解于二氯甲烷或氯仿并加到上述烧瓶中，冷凝回流8～36小时；
b、待反应结束，使用饱和食盐水洗涤反应液4至6次，取下层有机相，干燥并过滤，将滤液旋蒸，浓缩，重结晶，析出白色固体，真空干燥，所得即为粗产物；
c、将所得粗产物使用离子交换色谱柱进行分离，将含有产物组分的洗脱液旋蒸浓缩，调节pH，并用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥并过滤，浓缩，并用乙醚或乙酸乙酯或乙醚与乙酸乙酯的混合液重结晶，真空干燥后得到白色固体，即得所述的水溶性壬二酸聚乙二醇单酯。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤a中所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚或封端聚乙二醇的分子质量在200～3000之间。


4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤a中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：录驰冲，王志杰，
申请(专利权)人：北京工商大学，
类型：发明
国别省市：北京;11