N-苯甲酰苯胺类衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及式I所示的N‑苯甲酰苯胺类衍生物、其制备方法和用途。本发明专利技术涉及式I所示化合物、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，含有该化合物的药物组合物具有抑制细菌AI‑2型群体感应作用，可用于预防和/或治疗细菌感染所致的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
N-苯甲酰苯胺类衍生物、其制备方法和用途
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及N-苯甲酰苯胺类衍生物、其制备方法、以及其用于制备预防和/或治疗革兰氏阴性菌引起的疾病的药物中的用途。
技术介绍
在菌群生长过程中细菌能够不断产生化学信号分子(又称自诱导物)并分泌到周围环境中，当信号分子的浓度达到一定阈值时，就会调控或启动菌体相关基因的表达如生物发光、生物背膜的形成、毒力因子的释放、毒性基因的表达等，以适应环境的变化，这一调控系统被称为细菌的群体感应(QuoromSensing，QS)信号系统。根据群体效应不同的信号分子分子种类，大致分为四种类型：(1)革兰氏阴性菌的LuxI/LuxR型信号系统，由AHL(acylatedhomoserinelactone)介导；(2)革兰氏阳性菌的小分子多肽(autoinducingpeptide，AIP)介导型信号系统；(3)LuxS/AI-2型信号系统；(4)AI-3/肾上腺素/去肾上腺素型信号系统。QS系统首先是在海洋费氏弧菌(V.fischeri)中发现的，当菌体密度较高时，该细菌会产生生物发光现象，以此捕获食物、躲避天敌等。通过对其机制进行研究发现，在V.fischeri中，LuxI蛋白合成的N-乙酰基高丝氨酸内酯(acylhomoserinelactones，AHL)可以与LuxR编码的AHL受体蛋白氨基残端相结合并形成特定构象，使羧基端与靶DNA序列结合，从而激活发光基因的转录表达。在革兰氏阳性菌中主要以寡肽类作为信号分子介导群体效应，这类信号分子是由更长的前体肽经过加工修饰得到的，由于其组成及长短不一，所以形成的信号分子区别也较大，并且AlP信号分子不能自由穿过细胞膜，需要经过转运蛋白ABC或者其他转运体的运输到达细胞外发挥作用。AI-2信号分子是1990年在革兰氏阴性菌哈氏弧菌中首次发现。当时发现一株缺乏AHL的菌株仍旧可以产生生物发光，经实验验证发现AI-2，随后又有人将哈氏弧菌放入其他细菌的培养液，同样也可以产生生物生物发光，这系列实验表明有大量的细菌可以产生和利用AI-2，如大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌。随后实验验证了AI-2广泛存在于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，一共约有70个菌种，它也被称作“通用自诱导剂”。在革兰氏阴性菌肠出血性大肠杆菌(EHEC)O157：H7中发现了一种结构新颖的信号分子AI-3，其合成和结构目前尚不清楚，但有研究表明，肾上腺素和去甲肾上腺素能够替代AI-3发挥作用。其作用机制均表现为当细菌群体密度较低时，可产生少量的自身诱导信号，这些信号扩散到细胞外并立即被周围环境稀释。而当细菌群体密度不断上升，浓度达到一定阈值时，信号分子就会进入细胞内与相应的转录调节蛋白结合，形成转录调节蛋白信号分子聚合物，此聚合物能够调节群体效应调控蛋白的转录翻译和信号分子的合成。细菌之间的这种信息交流传导虽然早已被提出来，但系统研究主要集中在近十年，如今这种效应已被证实存在于多种细菌之中。20世纪70年代末，科学家们发现利用天然的或者人工合成的群体感应调节剂(包括激动剂或抑制剂)可以干扰信号系统的传导，调节细菌不良基因的表达。细菌群体感应抑制剂不干扰体内细胞的正常生理功能，只是通过调节病原菌有害基因的表达，从而使其失去致病能力，因此被视为抗菌药发展的新方向，其中细菌群体感应抑制剂可以与抗生素联合用药，提高致病细菌对抗生素的敏感性，增强药物疗效，主要治疗多种革兰氏阴性菌阳性菌引起的如心内膜炎、腹膜炎、胃肠炎、胆囊炎、膀胱炎、腹泻、脓胸、败血症等各种疾病。本专利技术的目的在于寻找新的AI-2细菌群体感应抑制剂，以用于革兰氏阴性和阳性菌，特别是耐药革兰氏阴性和阳性菌所致疾病的预防和/或治疗。
技术实现思路
本专利技术的第一方面涉及式I所示N-苯甲酰苯胺的衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1为Br原子或苯基；R2为Br或H原子；R3为羟基或酚酯基；R4为硝基或羧基或酯基，R5为Br或H原子；R6为卤素或烷基；R7为碳酸酯链。根据本专利技术第一方面任一项所述的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其选自：2，6-二溴-4-((2-溴-4-硝基苯基)氨基甲酰基)苯基乙酸酯(化合物1)；3，5-二溴-N-(2-溴-4-硝基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物2)；2，6-二溴-4-((2-溴-4-硝基苯基(甲基辛基碳酸酯))苯基乙酸酯(化合物3)；4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰氨基)-3-溴苯甲酸甲酯(化合物4)；3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物5)；3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物6)；3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯(化合物7)；4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-溴苯甲酸(化合物8)；4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物9)；3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)-5-甲基苯甲酸(化合物10)；3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)；4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-氯苯甲酸甲酯(化合物12)；3-氯-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物13)；3-氯-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物14)；4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(化合物15)；3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物16)；3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物17)；3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物18)；3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物19)；5-((2-溴-4-硝基苯基)氨基甲酰基)-[1，1′-联苯基]-2-基乙酸酯(化合物20)；本专利技术第二方面涉及本专利技术第一方面任一项所述的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物可示例性通过下面的反应路线制备：其中R1-7的定义如本专利技术第一方面任一项所述，da、ea为以a为原料得到的中间体，db，eb为以b为原料得到的中间体。本专利技术的第三方面涉及药物组合物，其包含本专利技术第一方面任一项所述的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。根据本专利技术第三方面任一项的药物组合物，其还包含至少一种抗生素。根据本专利技术第三方面任一项的药物组合物，其中所述抗生素包括但不限于β-内酰胺类(美罗培南、头孢氨苄、头孢他啶、头孢匹罗等)、氨基糖苷类(例如丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，



其中R1为Br原子或苯基；R2为Br或H原子；R3为羟基或酚酯基；R4为硝基或羧基或酯基，R5为Br或H原子；R6为卤素或烷基；R7为碳酸酯链。


2.权利要求1的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，R1为Br原子或苯基；R2为Br或H原子；R3为羟基或酚酯基；R4为硝基或羧基或酯基，R5为Br或H原子；R6为卤素或烷基；R7为碳酸酯链。


3.权利要求1或2所述的式I所示的N-苯甲酰苯胺类衍生物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，其选自：
2，6-二溴-4-((2-溴-4-硝基苯基)氨基甲酰基)苯基乙酸酯(化合物1)；
3，5-二溴-N-(2-溴-4-硝基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(化合物2)；
2，6-二溴-4-((2-溴-4-硝基苯基(甲基辛基碳酸酯))苯基乙酸酯(化合物3)；
4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰氨基)-3-溴苯甲酸甲酯(化合物4)；
3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物5)；
3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物6)；
3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸乙酯(化合物7)；
4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-溴苯甲酸(化合物8)；
4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物9)；
3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)-5-甲基苯甲酸(化合物10)；
3-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯(化合物11)；
4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-氯苯甲酸甲酯(化合物12)；
3-氯-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物13)；
3-氯-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物14)；
4-(4-乙酰氧基-3，5-二溴苯甲酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(化合物15)；
3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物16)；
3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物17)；
3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物18)；
3-氟-4-(3，5-二溴-4-羟基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物19)；
5-((2-溴-4-硝基苯基)氨基甲酰基)-[1，1’-联苯基]-2-基乙酸酯(化合物20)。


4.权利要求1-3任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，肖军海，袁波，林凤，郑志兵，钟武，李行舟，周新波，曹瑞源，樊士勇，肖典，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11