治疗免疫复合物相关疾病的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了用于治疗免疫复合物相关疾病（ＩＣＡＤ）的方法和组合物，用于患有ＩＣＡＤ的受试者或者ＩＣＡＤ高危受试者，所述ＩＣＡＤ的实例包括ＳＬＥ、类风湿性关节炎、丙型肝炎相关的免疫复合物疾病（例如冷球蛋白血症）。本发明专利技术基于如下令人意外的发现，即含有染色质的免疫复合物通过双受体结合过程而活化自身反应性Ｂ细胞和树突状细胞，并且在这两种细胞中均涉及Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）。治疗ＩＣＡＤ的方法包括：给予需要治疗的个体一种具有如下属性的化合物：或者１）抑制免疫复合物的形成，其或者通过阻止其形成，和／或通过与ＴＬＲ相结合而实现上述功能；或者２）干扰含有自身抗原的免疫复合物（或其抗原成分）与ＴＬＲ相结合；或者３）抑制由ＢＣＲ和ＴＬＲ（在Ｂ细胞中）或ＦｃＲ和ＴＬＲ（在树突状细胞中）双结合（通过免疫复合或未复合的自身抗原）所启动的信号通路。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗免疫复合物相关疾病的方法和组合物，特别适用于系统性红斑狼疮(SLE)以及与患有Toll样受体(TLR)/Bcell受体(BCR)双结合(在B cells中)或者TLR/Fc gamma受体双结合(在树突状细胞和/或巨噬细胞)异常的患者相关的其他系统性自身免疫疾病。
技术介绍
自身免疫疾病是一系列很常见的疾病，但目前对其知之甚少；在患有自身免疫疾病的个体中，其免疫系统或者1)开始将自身抗原作为外源抗原加以识别，并且开始破坏表达此类抗原的组织从而引发疾病；或者2)与这些抗原形成免疫复合物，这些免疫复合物随后沉积在组织中并引发炎症反应。此类自身免疫疾病包括例如，糖尿病，其中免疫系统发生转变，破坏产生胰岛素的胰岛细胞；多发性硬化症，其中目标抗原是髓鞘保护的神经元，导致运动神经元功能的破坏；牛皮癣，其中免疫系统的目标是皮肤；类风湿性关节炎，其中目标器官是软骨；以及系统性红斑狼疮(SLE)，其特征是没有明显特异性或选择性地将多种组织作为靶标，但是目标抗原本身却非常一致并且很独特。由于人们对导致自身免疫疾病发展的机制总的来说还几乎一无所知，因此对它们的治疗通常是一般性地抑制免疫系统。此类一般性免疫抑制疗法往往会产生很多不良的副作用，包括癌症，不育症，对病毒、真菌、酵母和细菌的易感性增加等。因此，人们很希望能理解引起免疫系统发生转变从而识别自身抗原的机制，从而使人们可以发展出特异性更强的治疗自身免疫疾病的方法。人们知之甚少的自身免疫疾病的一个实例是系统性红斑狼疮(SLE)，通常称为狼疮。SLE的特征是免疫系统调节失常，从而导致了抗核抗体的产生，循环系统中免疫复合物的产生以及补体系统的活化。免疫复合物在组织和关节中积累从而引发炎症以及关节和组织的降解。虽然术语“系统性”恰当地暗示了该疾病影响整个机体和大多数器官系统，但最为常见的是，该疾病涉及炎症反应以及相应的对关节、皮肤、肾、大脑、体腔膜、肺、心脏和胃肠道的损害。患有SLE的个体通常会经历预想不到的急性期或“暴发”以及同样令人意外的恢复。该疾病的病理特征是反覆、分布广以及类似皮疹的多种脉管损伤或皮肤表面的变化。在美国，SLE的流行是一个有争议的话题。预计流行范围在250,000到2,000,000人之间。虽然在年龄很大的老人以及年龄非常小的孩子中也有报道，但该疾病主要的感染对象是育龄妇女。在孩子之中，女孩子患有SLE的比例比男孩子患SLE的比例高三倍。60％的SLE患者的发病时间在青春期和四十岁之间，在该人群中，女性与男性的比例为9∶1。此后，女性的患病比例仍然占优势，这与在青春期前的孩子们身上所观察到的相同(也就是3∶1)。此外，非洲和亚洲后裔患有该疾病的比例似乎比白种人后裔高三倍。SLE的病因仍然不为人知。已经有人提出，遗传易感性、性激素的系统性增加以及各种环境诱因例如病毒感染在诱发该疾病的典型特征即免疫反应异常方面具有一定作用。在SLE患者之中，两种组织相容性抗原HLA-DR2和HLA-DR3的百分比提高，这暗示了遗传的作用。此外，在被感染的个体中，扩展单体型HLA-A1、B8和DR3的频率提高。在同卵双胞胎中，该疾病的一致性(concordance)进一步支持了遗传的作用。但是，该一致性比例也暗示了这种遗传易感性的多基因属性以及环境因素的作用，据报道，该一致性比例在25％到60％之间，仅仅是中等水平。SLE精确的发病原因仍然不为人知。但是一般认为，该疾病的大部分临床表现是直接或间接地由自身抗体的产生和后续的致病免疫复合物的形成而导致的。这些由调节失常的B淋巴细胞所产生的自身抗体具有不同的特异性，识别不同的核自身抗原，包括DNA、核小体、亚核小体(subnucleosome)等。某些RNA/蛋白质复合物，包括Sm抗原以及核内小核糖核蛋白(snRNP)，是另外的特征性自身抗原种类(specificities)。致病免疫复合物通过自身抗体与其相应的核自身抗原相结合而形成。SLE患者的自身抗体通常与其相应的自身抗原相结合并以免疫复合物(IC)的形式参加循环。在小鼠和人中，染色质或染色质片段例如DNA、核小体或亚核小体微粒是特别常见的自身抗原种类(Tan，E.Adv.Immunol.44，93-151(1989)；Monestier andNovick，Mol.Immunol.3389-99，1996)。因此在SLE的治疗中，最核心的目的或者是努力抑制功能失常的B淋巴细胞从而减少自身抗体的生产，或者是在免疫复合物一旦形成后，努力减少其致病性。目前，这些目的只能通过利用广谱系统性免疫抑制药物进行治疗而实现，但通常不能完全实现这些目的，其中所采用的药物例如可的松、硝基咪唑硫嘌呤、羟化氯喹以及环磷酰胺。这些疗法往往会有多种严重的不良副作用，包括感染、不育、视网膜病以及癌症。因此，人们很希望获得治疗SLE以及其他自身免疫疾病的新方法。专利技术概述因此，本专利技术的目的是提供用于治疗免疫复合物相关疾病(ICAD)的方法和组合物，用于患有ICAD的受试者或者ICAD高危受试者，ICAD的实例包括系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、丙型肝炎相关的免疫复合物疾病(例如冷球蛋白血症)。我们已经发现，含有染色质的免疫复合物通过一个双受体结合过程而活化B细胞和树突状细胞。在这两种细胞中均涉及Toll样受体(Toll-like receptor，以下简称为TLR)。TLR9位于胞浆的囊泡内，是细胞活化所必需的第二个受体。对于B细胞而言，B细胞抗原受体位于细胞表面，是细胞活化所必需的第一个受体。对于树突状细胞而言，刺激性Fc gamma受体位于细胞表面，是细胞活化所必需的第一个受体。我们已经发现了一种治疗ICAD的方法，给予需要治疗的个体一种具有如下属性的化合物或者1)抑制免疫复合物(也就是自身抗体和核自身抗原)的形成，其或者通过阻止其形成，和/或通过与Toll样受体(TLR)相结合而实现上述功能；或者2)干扰含有自身抗原的免疫复合物(或其抗原成分)与TLR相结合；或者3)抑制由BCR和TLR(在B细胞中)或FcR和TLR(在树突状细胞中)双结合(通过免疫复合(complexed)或未复合的自身抗原)所启动的信号通路。在给药时，将该化合物置于药学上可以接受的载体中。ICAD优选为SLE、类风湿性关节炎或丙型肝炎相关的免疫复合物疾病(例如冷球蛋白血症)。在另一个实施例中，所述ICAD与器官移植后宿主的免疫反应有关。虽然并不想受理论上的限制，但是我们相信含有自身抗原(例如染色质)的免疫复合物(immune complexes，以下简称为IC)，而不是含有外源抗原的IC，能够活化自身反应性B细胞，并且这种活化完全依赖于含有自身抗原的IC与B细胞的B细胞受体或树突状细胞的FcγR以及第二种受体(一种Toll样受体)顺序结合的能力。这一发现在先天性免疫系统和获得性免疫系统之间建立了一种新的联系，并进而建立了一种一般性机制，对蛋白质/核酸自身抗原具有特异性的自身反应性B细胞通过该机制而被活化。本专利技术的一个方面提供了一种治疗患有ICAD的受试者或者ICAD高危受试者的方法，包括鉴定出一位患有ICAD的个体，并给予有效量的化合物，所述化合物能够抑制自身抗原或自身抗原/免疫复合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，用于治疗患有免疫复合物相关疾病（ＩＣＡＤ）或系统性自身免疫疾病的患者或者ＩＣＡＤ或系统性自身免疫疾病的高危患者，包括：给予所述患者有效量的化合物，其中所述化合物抑制所述免疫复合物或自身抗原使其不能与Ｔｏｌｌ样受体相结合或使Ｔｏｌｌ样受体活化，其中所述免疫复合物包含自身抗体以及与细胞受体相结合的自身抗原。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安马沙克罗斯坦，伊丽莎白利德贝特，伊恩瑞弗金，
申请(专利权)人：波士顿大学理事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]