关节炎的治疗药制造技术

本发明专利技术提供作为有效成分含有抗ＦＧＦ－８中和抗体的关节炎的预防药或治疗药、软骨保护剂、关节破坏抑制剂、滑膜增殖抑制剂，以及作为有效成分含有抗ＦＧＦ－８抗体的关节炎的诊断药和使用该抗体的关节炎的判定方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到作为有效成分含有抗FGF-8抗体的关节炎的预防药或治疗药、关节炎破坏抑制剂、软骨保护剂、滑膜增殖抑制剂、关节炎的诊断药以及采用该抗体的关节炎的判定方法。
技术介绍
在高龄社会中，患有关节病症的人确实正在增加。对称之为关节疾病的代表性的变形性关节病、或关节风湿病的疾病进行早期诊断和筛选、或患者的预后判定确实非常重要，该治疗可以提高很多高龄人的生活质量，但十分有效的诊断和治疗方法还没有确立。关节软骨是富含包被关节可动面的少数软骨细胞和丰富的细胞外基质的组织，没有血管和神经分布，主要接受来自包被关节内面的滑膜产生的滑液的营养补给。另外不仅没有血管，而且对来自富含血管网的周围组织的血管的侵入表现出强的抵抗性。软骨细胞对细胞外基质合成、分解两方面进行复杂调控，对细胞外基质的恒定性的维持起着中心作用。细胞因子、生长因子等化学因子和荷重负荷等的力学因子通过作用于软骨细胞，改变细胞外基质合成、分解的两者平衡，影响细胞外基质代谢。变形性关节病的原因为年龄增长或机械的应力，引起关节软骨表面的崩坏以及伴随而来的关节边缘的新的软骨的增殖、关节的变形、适合性的破绽，甚至发展到关节滑膜的发炎。变形性关节炎是关节的软骨的慢行变性，以常常疼痛和功能丧失为特征的单关节病(Manek M.J.andLane N.E.，Am.Fam.Physician，61，1795-1804，2000)。关节风湿病是以免疫异常或感染症为起因，炎性细胞浸润滑膜，进而，伴随血管新生，滑膜纤维芽细胞的增殖亢进，形成称之为血管翳的炎性滑膜肉芽组织。如果形成血管翳，骨和软骨的破坏发展，引起关节不可逆的损伤。在骨和软骨被破坏过程中，大量存在的胶原和蛋白聚糖等各种细胞外基质被分解。在变形性关节病和关节风湿病等的关节病中，滑膜炎症和细胞外基质的破坏与关节软骨的功能丧失有关。变形性关节病和关节风湿病从病因论的观点看是完全不同的疾病，但在关节软骨破坏机制上有许多共通点。在关节滑液以及滑膜、软骨等的关节局部产生、分泌多种基质金属蛋白酶，在关节局部检测出过量的基质金属蛋白酶。基质金属蛋白酶由于分解多种细胞外基质，这是关节破坏的一个原因。虽然他们是由炎症滑膜、巨噬细胞、中性白细胞和软骨细胞产生的，但他们的产生受到在相同的关节局部产生分泌的种种细胞因子、活性氧、一氧化氮、前列腺素、生长因子等调节。有报道说他们诱导滑膜细胞、软骨细胞产生基质金属蛋白酶后，促进细胞外基质的分解。根据这些报道认为除了变形性关节病和关节风湿病之外，在由于自身抗体的出现和免疫复合体的组织沉着引起的炎性组织损伤的原因不明的疾病中，关节病高频率出现的全身性红斑狼疮、强直性关节炎、伴随合并干癣病患者的滑膜增殖直至骨破坏的干癣性关节炎、确认椎间盘的细胞外基质的破坏的椎问盘疾病、急性结晶性滑膜炎(痛风、假痛风)的关节病(広 和志等人编风湿病学同人书院1989年)中，通过抑制滑膜的增殖和软骨破坏，可以进行治疗。以往，关节风湿病的药物疗法主要是为了减轻关节的疼痛和炎症，使用以种种非甾体消炎药、氢化泼尼松等类固醇剂和氨甲蝶呤为首的抗风湿药(治疗，78，3553-3558，南山堂，1996)。在变形性关节病中，为了消除疼痛和炎症，给予各种非甾体消炎药和镇痛剂，关节注入剂透明质酸制剂等。抑制软骨破坏的透明质酸作为软骨保护剂使用(Creamer P.，J.Rheum.，20，1461-1464，1993，ArthritisRheum.，43，1905-1915，2000)。另外也实施理疗法、骨切除术、人工关节置换术等手术疗法．对于全身性红斑狼疮，使用非甾体消炎药和氢化泼尼松等类固醇剂，对强直性关节炎的非甾体消炎药和抗风湿药柳氮磺胺吡啶，对于伴随合并干癣病患者的滑膜增殖直至骨破坏的干癣性关节炎使用非甾体消炎药、抗风湿药和类固醇的关节内注入，对于确认椎间盘的细胞外基质的破坏的椎间盘疾病使用非甾体消炎药和镇痛药，对于急性结晶性滑膜炎使用非甾体消炎药和秋水仙素(広 和志等人编风湿病学同文书院1989年)，这样的药物疗法是对症疗法，充分抑制关节的破坏是困难的。现在，在关节风湿病的治疗中，要预防关节破坏少的积极疗法的选择正被人们接受，在尽可能早的阶段诊断为关节风湿病，如何适当选择以柳氮磺胺吡啶为首的抗风湿药成为关键，但还不是充分有效的疗法。作为存在于生物体内的各种各样的生长因子之一的纤维芽细胞增殖因子(以下略为FGF)作为作用于血管内皮细胞的乙酰肝素结合性增殖因子已为人们所知。另外，在FGF家族中存在19种以上，而FGF-2(碱性FGF)和FGF-1(酸性FGF)等人们很早就知道。FGF受体到现在为止已经发现了7种，在细胞内区域编码酪氨酸激酶。FGF-8是作为雄激素诱导增殖因子(AIGF)从表现出性激素依赖性增殖的鼠乳腺癌细胞株SC-3(Nakamura N.et al.，J.SteroidBiochem.，27，459-464，1987)的培养上清中分离出的因子，由于雄激素刺激，产生诱导，自分泌使SC-3细胞增殖的增殖因子(Tanaka A.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，8928-8932，1992)。有报道说FGF-8促进前列腺癌的细胞和纤维芽细胞的增殖(Tanaka A.et al.，FEBS Lett.，363，226-230，1995)。报道说FGF-8与FGF受体-2IIIc、FGF受体-3IIIc、FGF受体-4的3种受体结合(Ornitz D.M.etal.，J.Biol.Chem.，271，15292-15297，1996)。在FGF的作用中与多配体蛋白聚糖等膜型乙酰肝素硫酸蛋白聚糖的结合是不可缺的。与乙酰肝素硫酸的结合是为了在局部稳定蓄积FGF所必需的。认为在炎症等组织改变的状况下，通过乙酰肝素硫酸被分解，FGF由细胞外基质游离出来，发挥其活性。在软骨中含有象FGF-2那样的强的血管新生因子(SatohH.et al.，J.Biol.Chem.，273，12307-12315，1998)。而对于关节炎来说，滑膜细胞、软骨细胞和侵入的炎症细胞显著地合成高水平的FGF-1和FGF-2(Sano H.et al.，J.Cell Biol.，110，1417-1426，1990、RemmersE.F.，Growth factors，2，179-188，1990)、风湿病患者的关节液中的FGF-2的浓度与关节病症有关(Manabe N.et al.，Rheumatology，38，714-720，1999)。FGF-2与变形性关节病中的骨刺形成有关(UchinoM.et al.，Clin.Orthopl.，377，119-125，2000)。这些报告表明FGF-1和FGF-2与关节炎有关。在使用FGF-8人工破坏特定基因小鼠的报告中，认为FGF-8出现在关节发生阶段(Haraguchi R.et al.，Development，127，2471-2479，2000；Lewandoski M.et al.，Nat.Genet.，26，460-463，2000)，但还不了解FGF-8与关节炎的关系。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供关节炎的预防药或治疗药、关节炎破坏抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种关节炎的预防药或治疗药，其中，作为有效成分含有与ＦＧＦ－８特异性结合并且抑制ＦＧＦ－８活性的抗体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：田村忠史，内井雅子，须田敏郎，三木一郎，田中亨，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]