苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途制造技术

本发明专利技术公开了式I化合物所示新的苯并氮杂环类化合物及其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与人尿酸盐转运蛋白1(hURAT1)相关疾病如高尿酸血症、痛风等临床中的应用。

【技术实现步骤摘要】
苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途
本专利技术涉及通式I的新型苯并氮杂环类化合物，以及它们生理上可接受的盐。这些化合物在与高尿酸血症以及痛风的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
尿酸是人类体内嘌呤类化合物的最终代谢产物，同时也与多种疾病的发病机制相关。高尿酸血症是一种因嘌呤代谢障碍，使尿酸积累而引起的疾病,其临床治疗主要有抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两种途径。约90％的高尿酸血症与体内肾小管对尿酸的清除减少有关，随着尿酸盐转运蛋白1(uratetransporter1,URAT1)抑制剂雷西纳德(Lesinurad)在2015年底的上市，使得URAT1成为开发新型抗高尿酸血症药物的重要靶点。统计显示，高尿酸血症及其引发的痛风已成为世界上仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来，随着我国人们生活水平的提高，高尿酸血症和痛风的发病率也呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来沉重负担。由于高尿酸血症的主要诱因是体内尿酸增多，因此有效地降低体内尿酸水平，是治疗高尿酸血症的关键。降低体内尿酸水平的主要途径包括抑制尿酸生成和促进尿酸排泄，因此，临床上使用的降尿酸药物主要分为两类，即抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)抑制剂(别嘌呤醇、非布索坦、托匹司他等)及促进尿酸排泄的人尿酸盐转运蛋白1(hURAT1)抑制剂(丙磺舒、苯溴马隆、雷西纳德等)，通过抑制肾小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，从而降低血尿酸水平。在2015年底上市的hURAT1抑制剂Lesinurad(雷西纳德)，证明了URAT1可以成为开发新型抗高尿酸血症药物的重要靶点。目前已上市的URAT1抑制剂的种类有限且存在活性偏低、需要联合用药或毒副作用较大等问题，因此亟需研制新的高效低毒的URAT1抑制剂。本专利技术旨在提供一种新的苯并氮杂环类化合物，其具有较高的URAT1抑制活性，可用于治疗高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风和其他相关疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式I所示的新型苯并氮杂环类化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种制备式I所示的苯并氮杂环类化合物及其类似物的方法。本专利技术的又一目的在于提供式I所示的化合物在制备hURAT1抑制剂中的应用，以及在制备预防或治疗高尿酸血症或痛风的药物中的应用。为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：其中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；X选自氧或碳原子；n为0或1；A为共价键或羰基；R2选自氢或C1-C3烷基；Y选自氧、碳或氮原子；R3选自COR4或SO2R4，R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基；或R3选自CR5R6COOH或CR5R6CH2COOH，R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，m为0或1；W选自氧或硫原子；R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R2选自氢、C1-C3烷基；R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(IAa)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(IC)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，X选自氧或碳原子；n为0或1；R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ICa)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(ID)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，X选自氧或碳原子；n为0或1；R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基。本专利技术的又一技术方案在于提供通式(IDa)所示的化合物及其生理上可接受的盐：其中，R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基。本专利技术的又一技术方案在于提供所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：本专利技术的又一技术方案在于提供式I所示的化合物的合成方法，包括以下步骤：1)化合物A和B通过亲核反应生成中间体C，中间体C和化合物D通过C-N偶联反应生成中间体E，中间体E水解得到式IA目标化合物。其中，m、W、R1、R2、R5及R6的定义同通式IA的定义。2)巯基苯甲酸和溴乙酸乙酯发生亲核反应生成中间体F,中间体F和苯并吗啉发生酰化生成中间体G，中间体G水解得到目标物IB。其中，R5及R6的定义同通式IB的定义。3)化合物H和硝基苯甲酸发生酰化反应生成中间体J，中间体J还原生成中间体K，中间体K磺酰化生成目标物IC其中n、X、R4的定义同通式IC的定义。4)化合物H和硝基苯甲酸发生酰化反应生成中间体J，中间体J还原生成中间体K，中间体K酰化生成目标物ID其中n、X、R4的定义同通式ID的定义。为了制成药剂，可将通式I化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。本专利技术还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药理学研究表明，本专利技术的通式I化合物具有抑制URAT1的活性，可有效降低体内的血尿酸水平，从而达到治疗的目的。本专利技术化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本专利技术化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。本专利技术的又一技术方案提供了本专利技术化合物在制备hURAT1抑制剂中的应用，以及在制备预防或治疗高尿酸血症或痛风的药物中的应用。附图说明图1：1A和1B为化合物TM-1和TM-2抗急性高尿酸血症药效学评价图2：化合物TM-1和TM-2抗慢性高尿酸血症药效学评价具体实施方式...

【技术保护点】
1.一种由下述通式(I)表示的苯并氮杂环类化合物及其生理上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(I)表示的苯并氮杂环类化合物及其生理上可接受的盐，



其中，
R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
X选自氧或碳原子；
n为0或1；
A为共价键或羰基；
R2选自氢或C1-C3烷基；
Y选自氧、硫或氮原子；
R3选自COR4或SO2R4，R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基；或R3选自CR5R6COOH或CR5R6CH2COOH，R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：



其中，
m为0或1；
W选自氧或硫原子；
R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
R2选自氢、C1-C3烷基；
R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物及其生理上可接受的盐：



其中，
R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、取代或未取代的苯基，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；
R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。


4.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：



其中，R5及R6独立地选自氢、C1-C3烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物及其生理上可接受的盐：



其中，
X选自氧或碳原子；
n为0或1；
R4选自C1-C3烷基、三氟甲基或吡啶基。


6.根据权利要求5所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(ICa)所示的化合物及其生理上可接受的盐：



其中，R4选自C1-C3烷基、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，叶菲，杨亚军，杨颖，田金英，李雪晨，张晓琳，王永成，邵蒙杰，张蕾，闫祯昕，姜楠，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11