用于评估生物活性物质与共聚物的相容性的测试体系制造技术

本发明专利技术公开了用于评估生物活性物质与Ｎ－乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的测试溶剂、测试体系和方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作测试溶剂的液体混合物，并涉及用于使用所述液体混合物评估生物活性物质与N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的测试体系和方法。固态分散体(即两种或更多种固体的均匀微分散相)和特殊的所谓固溶体(分子分散体系)及它们在药学技术中的用途通常是已知的，参见Chiou and Riegelman J.Pharm.Sci.，60，1281～1300(1997)。固溶体可以通过熔化方法或溶液方法制备。特别适于制备这种固态分散体或固溶体的聚合物赋形剂是N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，即N-乙烯基吡咯烷酮与其它烯键式不饱和单体的共聚物。基于所述共聚物的生物活性物质的固溶体可以特别有利地通过熔体挤出的方式制备，例如EP-A 240904中所述的。然而，存在对制备熔体挤出物的用量的最低要求。如果仅获得较少量的活性成分，那么就无法确定地预测活性成分是否会与选定的共聚物一起形成固溶体。然而，正当研制基于新活性成分的药物制品的时候通常只能得到较少量的活性成分，因此看来极其希望能够借助简单的测试体系进行预测。同样希望能够预测固溶体或固态分散体的稳定性。这是因为依活性成分与共聚物的相容性而定，先前均匀的分散相可能会变得不均匀，或者活性成分会重结晶。这种相分离或重结晶是不期望的，因为这会引起均一性和释放特性的变化。EP-A 0987549公开了一种用于表征固态分散体中生物活性物质与聚乙烯基吡咯烷酮的相容性的测试体系。本专利技术的目的在于提供一种测试体系，借助该体系可以以简单的方式预测生物活性物质和N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性。已经令人惊奇地发现N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的溶解特性可以通过1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷与某些结构类似于该共聚物中存在的共聚单体单元的化合物的液体混合物进行模拟。因此本专利技术涉及一种液体混合物，其包含a)1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和b)至少一种具有式I的化合物 其中Q是CH2-Z、CH2-CH2-Z或CHZ-C1-C4烷基，n是0、1、2或3，和Z基团是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羟烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)铵-C2-C4烷氧基羰基。式I中出现的所有Z基团优选是相同的。就本申请而言“液体混合物”是指至少在稍微升高的温度例如45℃下、优选甚至在室温下呈液体的混合物。所述混合物用作模拟N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的溶解性能的测试溶剂。该液体混合物通常包含重量比为10∶1～1∶10、优选为5∶1～1∶5的组分a)和b)。本专利技术还涉及一种用于评估生物活性物质与共聚物的相容性的测试体系，所述共聚物包含N-乙烯基吡咯烷酮单元和至少一种具有式II的烯键式不饱和单体单元CH2＝CR-Z′ (II)其中R是氢或甲基，Z’具有上文所述的Z的含义，所述测试体系包含上文定义的液体混合物和至少一种生物活性物质。本专利技术还涉及一种用于评估生物活性物质与N-乙烯基吡咯烷酮共聚物的相容性的方法，其中所述共聚物包含重量比例为XVP的N-乙烯基吡咯烷酮单元和重量比例为XM的至少一种具有式II的烯键式不饱和单体单元CH2＝CR-Z′ (II)其中R是氢或甲基，Z’是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羟烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)铵-C2-C4烷氧基羰基，其中a)制备一种测试溶剂，其包含重量比例为XVP的1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷和重量比例为XM的具有式I的化合物 其中Q是CH2-Z、CH2-CH2-Z或CHZ-C1-C4烷基，n是0、1、2或3，Z基团相同，并且与Z’基团对应，b)将生物活性物质与所述测试溶剂接触，和c)确定该混合物的相行为和/或该生物活性物质在所述测试溶剂中的溶解性。XVP一般为10～90重量％，通常为30～70重量％。XM一般为90～10重量％，通常为70～30重量％。如果存在多种具有式II的单体，那么不同单体各自的贡献XM1、XM2...共同构成XM。基团Z和Z’优选为C1-C4烷基酰氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基或C2-C4羟烷氧基羰基。如果Z或Z’为三(C1-C4烷基)铵-C2-C4烷氧基羰基，那么它们伴有一当量的药物可接受的阴离子如氢氧根、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、卤离子特别是氯离子、有机酸的阴离子如乙酸根、乳酸根、富马酸根等。如果Z或Z’为羧基，那么该羧基还可以被全部或部分中和，在这种情况下合适的电荷平衡阳离子为药物可接受的阳离子，例如碱金属或碱土金属离子如钠离子或钾离子，或者未取代或取代的铵离子如二甲基铵离子、三甲基铵离子、二乙醇铵离子等。1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷可以通过在酸性反应条件下使N-乙烯基吡咯烷酮进行二聚和随后将所得的1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烯氢化成1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷而获得(参见Breitenbach等，Naturwissenschaften 42，955，155；440)。1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷是无色的油状液体，沸点为205～215℃(0.2毫巴)。具有通式I的化合物可以市售获得或可以用简单的方式制备。已经成功地使用例如1，3-二乙酰氧基丁烷和特别是1，4-二乙酰氧基丁烷作为具有式I的化合物。具有式I的化合物可以例如通过用羧酸如乙酸或其衍生物酯化多元醇如1，3-丁二醇、1，4-丁二醇或1，3，5-戊三醇获得，或者通过用适当的醇酯化多元羧酸如戊二酸或己二酸获得。可借助本专利技术的测试体系评估其与生物活性物质的相容性的合适的共聚物是N-乙烯基吡咯烷酮与式具有式II的烯键式不饱和单体的共聚物CH2＝CR-Z′ (II)其中R是氢或甲基，Z’是C1-C20烷基酰氧基、羧基、C1-C20烷氧基羰基、C2-C4羟烷氧基羰基、二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷氧基羰基或三(C1-C4烷基)铵-C2-C4烷氧基羰基。可以提及的具有式II的单体是C1-C20链烷羧酸的乙烯酯如醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，丙烯酸或甲基丙烯酸，丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C20烷基酯如丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸C2-C4羟烷基酯如丙烯酸羟乙酯，(甲基)丙烯酸二(C1-C4烷基)氨基-C2-C4烷基酯如丙烯酸二甲基氨基丙酯，或(甲基)丙烯酰氧基-C2-C4烷基三(C1-C4烷基)铵盐如丙烯酰氧基丙基三甲基氯化铵。优选的共聚物包括N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物，特别是重量比为70∶30～30∶70的共聚物；和N-乙烯基吡咯烷酮与甲基丙烯酸甲酯的共聚物，特别是重量比为20∶80～55∶45的共聚物。所述共聚物的Fikentscher K值通常为10～110，特别是20～80。根据待模拟的共聚物的共聚单体中的基团Z’选择式I化合物的基团Z。因此，例如用1，3-二(吡咯烷酮-1-基)丁烷与1，4-二乙酰氧基丁烷的混合物模拟N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物的溶解性。待模拟的共聚物当然也可以包含两种或更多种不同的式II单体。于是所述测试溶剂通过使用两种或更多种不同的具有适当选择的基团Z的式I化合物作为组分b)而制备。就本申请而言相容性是指物质与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种液体混合物，其包含　　　　ａ）１，３－二（吡咯烷酮－１－基）丁烷和　　　　ｂ）至少一种具有式Ⅰ的化合物　　　　＊Ｈ↓［２］－ＣＨ↓［２］（－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｑ　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｑ是ＣＨ↓［２］－Ｚ、ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｚ或ＣＨＺ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，　　　　ｎ是０、１、２或３，和　　　　Ｚ基团是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基酰氧基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷氧基羰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］羟烷氧基羰基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基或三（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）铵－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J布赖特巴赫，B利佩尔德，
申请(专利权)人：阿伯特有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]