贝特类药物的用途、药物组合物及组合物的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种贝特类药物的用途、药物组合物及组合物的用途。本发明专利技术公开了贝特类药物在增强肿瘤细胞或肿瘤对EGFR‑TKIs敏感性或在降低肿瘤细胞或肿瘤对EGFR‑TKIs耐药中的用途。本发明专利技术还公开了含有贝特类药物的药物组合物对治疗肿瘤尤其是非小细胞肺癌具有协同增效作用。

【技术实现步骤摘要】
贝特类药物的用途、药物组合物及组合物的用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种贝特类药物的用途、药物组合物及组合物的用途。
技术介绍
肺癌是原发性支气管肺癌的简称，全球癌症现状报告显示，在男女两性中肺癌是发病率(11.6％)及死亡率(18.4％)占比最高的癌症。肺癌根据病理组织学特征分为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)和小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma，SCLC)。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85％，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌，其中以腺癌及鳞癌两大亚型最为常见。目前，肺癌的诊疗模式已经由细胞水平转向以分子水平为主的精准医疗，分子靶向治疗药物已经成为临床晚期非小细胞肺癌治疗的新选择。以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)为靶点的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是治疗非小细胞肺癌的一线药物，如FDA批准的吉非替尼，用于治疗EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变的转移性非小细胞肺癌。虽然吉非替尼治疗非小细胞肺癌具有较大的优点，但耐药问题仍不可避免。相关研究数据表明，已接受一代EGFR-TKI治疗的初治EGFR基因突变阳性NSCLC患者，平均10个月左右会出现耐药。临床上检测到的吉非替尼耐药的机制有多种，最常见的耐药机制是EGFRT790M二次突变。针对EGFRT790M二次突变开发了三代EGFR-TKIs奥西替尼等，治疗效果显著，安全性较高，但在使用过程中依然会产生EGFRC797S三次突变导致耐药。为了解决耐药问题，临床上采用了EGFR-TKIs联合其他治疗措施，但是联合放化疗及其他抑制剂不良反应较多，如何找到更好的联合用药方式是以后发展的重要方向。异常的脂质代谢是目前公认的癌细胞的主要特征之一，越来越多的研究表明，胆固醇在癌症的发生发展中起着至关重要的作用，在正常细胞中脂质合成过程处于较低水平，相反在肿瘤细胞中，PI3K/Akt、MAPK/ERK1/2、HIF-1α、p53和SHH等信号通路被激活，这些通路可以激活胆固醇合成代谢过程中最关键的转录因子SREBP-1，且在一些癌变组织中观察到一些与胆固醇合成代谢相关的基因处于过表达状态，并且与癌症的复发风险和生存率低相关，癌细胞除增加胆固醇合成外，细胞内胆固醇水平还可以被胆固醇摄取和外排调控，在临床试验和体外细胞模型中可以观察到抑制胆固醇代谢的主要途径可以影响胶质母细胞瘤的增殖，因此调控胆固醇代谢途径是有效治疗肿瘤的潜在途径，近些年来研究表明脂质代谢在肿瘤耐药产生过程中起到了相对重要的调控作用，靶向脂质代谢途径可以增加肿瘤对化学药物以及靶向药物的敏感性，如SaberB等研究表明吉西他滨耐药的胰腺癌患者通过数据分析显示其耐药性与脂肪酸从头合成基因FASN密切相关，靶向FASN药物与吉西他滨联用可以增加耐药的胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。有临床回顾性研究结果显示高密度脂蛋白胆固醇与肺腺癌患者EGFR-TKIs的疗效密切相关，高胆固醇水平会影响患者对EGFR-TKIs的敏感性。因此，调节细胞内胆固醇稳态可能成为解决EGFR-TKIs耐药的新的治疗策略。贝特类药物是PPARα激动剂的代表性药物，目前临床上尚在应用的药物包括非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特及吉非罗齐，有研究表明PPARα受体通路与肿瘤发生发展密切相关，PPARα受体激动剂被发现可抑制肺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤及乳腺癌等肿瘤细胞的生长，可能与其抑制炎性反应及干扰癌细胞能量及脂质代谢平衡有关。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术为了解决现有问题，本专利技术的一个目的在于提出贝特类药物的新用途，以及提出了药物组合物，能够有效治疗肿瘤。本专利技术的另一目的是提供了该药物组合物的应用。技术方案：本专利技术第一方面提供了贝特类药物在增强肿瘤细胞或肿瘤对EGFR-TKIs敏感性或在降低肿瘤细胞或肿瘤对EGFR-TKIs耐药中的用途。本专利技术的贝特类药物为过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂。它通过激活PPARα，在转录水平诱导脂蛋白酯酶表达，促进VLDL/CM/IDL等富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中甘油三酯成分的水解，并减少肝脏中VLDL的合成和分泌，由于VLDL生成减少，且富含甘油三酯的脂蛋白分解代谢加速，能有效降低血浆甘油三酯水平，对肿瘤细胞有抑制作用。所述贝特类药物为非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、吉非罗齐、环丙贝特以及氯贝丁酯中的一种或多种。所述EGFR-TKIs为一代EGFR-TKIs，为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼中的一种或多种。所述肿瘤细胞为非小细胞肺癌细胞，所述肿瘤为非小细胞肺癌。本专利技术第二方面提供了贝特类药物在制备降低、延缓或逆转肿瘤对EGFR-TKIs耐药中的用途。进一步地，所述肿瘤为非小细胞肺癌，所述的EGFR-TKIs为一代EGFR-TKIs，包括吉非替尼。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，包括贝特类药物以及EGFR-TKIs；所述贝特类药物为非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、吉非罗奇、环丙贝特、氯贝丁酯中的一种或多种；所述EGFR-TKIs为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼中的一种或多种。所述贝特类药物选自非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、吉非罗齐中的一种或多种；所述EGFR-TKIs为吉非替尼。本专利技术第四方面提供了一种上述的药物组合物在治疗肿瘤中的用途。进一步地，所述药物组合物用于治疗非小细胞肺癌和/或降低肿瘤细胞内胆固醇。进一步地，所述药物组合物用于治疗逆转或延缓NSCLC一代EGFR-TKIs耐药。有益效果：(1)本专利技术利用贝特类药物改善非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药；(2)本专利技术利用贝特类药物与一代EGFR-TKIs联合用药，逆转或缓解NSCLC一代EGFR-TKIs耐药。附图说明图1是NSCLC细胞株对吉非替尼的药物敏感性检测结果；图2是NSCLC细胞株胞内胆固醇水平检测结果，所有实验独立重复三次，数据采用mean±SD表示，组间采用两两对比t-test检验，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001；图3是NSCLC细胞株胆固醇外排途径调控因子PPARα、PPARγ、LXRα、ABCA1蛋白表达水平检测结果，以GAPDH作为内参；图4是非诺贝特对PPARα/LXRα/ABCA1信号轴的激动作用，以GAPDH作为内参；图5为非诺贝特呈剂量依赖性增强吉非替尼药效，数据采用mean±SD表示；图6是非诺贝特与吉非替尼的协同作用，结果与单独吉非替尼作用相比较采用t-test检验，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001；图7为苯扎贝特增加NSCLC耐药株对吉非替尼敏感性，数据采用mean±SD表示；图8是苯扎贝特与吉非替尼的协同作用，结果与单独吉非替尼作用相比较采用t-test检验，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001；图9为氯贝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.贝特类药物在增强肿瘤细胞或肿瘤对EGFR-TKIs敏感性或在降低肿瘤细胞或肿瘤对EGFR-TKIs耐药中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.贝特类药物在增强肿瘤细胞或肿瘤对EGFR-TKIs敏感性或在降低肿瘤细胞或肿瘤对EGFR-TKIs耐药中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述贝特类药物为非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、吉非罗齐、环丙贝特以及氯贝丁酯中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述EGFR-TKIs为一代EGFR-TKIs，为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼中的一种或多种。


4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞为非小细胞肺癌细胞，所述肿瘤为非小细胞肺癌。


5.贝特类药物在制备降低、延缓或逆转肿瘤对EGFR-TKIs耐药中的用途。


6.一种药物组合物，其特征在于，包括贝...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁选胜，王美飒，韩秋爽，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32