整合应激反应路径抑制剂制造技术

本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激反应路径抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月13日提交的美国临时专利申请第62/598,377号和2018年6月27日提交的第62/690,857号的优先权益，各案的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
本公开大体上涉及可用作整合应激反应(ISR)路径抑制剂的治疗剂。
技术介绍
不同的细胞状况和应激将激活较为保守的信号传导路径，该路径称为整合应激反应(ISR)路径。ISR路径响应于固有的和外部的应激，如病毒感染、低氧、葡萄糖和氨基酸缺乏、癌基因活化、UV辐射以及内质网应激而激活。当ISR在这些因素中一个或多个因素的存在下激活时，真核起始因子2(eIF2，包含三个亚基，即α、β和γ)的α亚基变得磷酸化并通过结合至eIF2B复合物而迅速地减少总体蛋白质翻译。这一磷酸化作用抑制eIF2B介导的GDP交换成GTP(即，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性)，由此将复合物中的eIF2B与eIF2隔离，并减少细胞中大部分mRNA的整体蛋白质翻译。自相矛盾的是，eIF2α磷酸化还增加在5’非翻译区(UTR)中含有一个或多个上游开放阅读框架(uORF)的一小组mRNA的翻译。这些转录物包括转录调节蛋白转录激活因子4(ATF4)、转录因子CHOP、生长停滞和DNA损伤诱导蛋白GADD34以及β-分泌酶BACE-1。在动物体内，ISR调节不同过程，如学习记忆、免疫、中间代谢、胰岛素产生和对内质网中未折叠蛋白质应激的抗性等中所涉及的主要翻译和转录程序。ISR路径激活也已经与包括癌症、神经退化性疾病、代谢疾病(代谢综合征)、自身免疫性疾病、炎症性疾病、肌肉骨胳疾病(如肌病)、血管疾病、眼部疾病以及遗传病症在内的多种病理病况相关联。通过eIF2α磷酸化进行的异常蛋白质合成也是若干其他人类遗传病症、囊肿性纤维化、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntingtondisease)和朊病毒疾病所特有的。
技术实现思路
描述了整合应激反应(ISR)路径抑制剂，以及制备和使用所述化合物或其盐的方法。附图说明图1显示在某些测试化合物存在下，用毒胡萝卜素(Tg)诱导之后ATF4的抑制百分比。ATF4抑制百分比是以针对Tg处理(0％抑制)和未处理细胞(100％抑制)归一化的降低百分比计算。图2显示在单独培养基或某些测试化合物存在下未应激的细胞中的蛋白质合成水平。合成水平针对单独培养基条件归一化，该单独培养基条件对应于100％蛋白质合成。图3A和图3B显示在100nM(图3A)或1μM(图3B)浓度的若干测试化合物中的一种存在下，应激细胞中蛋白质合成的恢复百分比。恢复水平针对单独培养基条件并且针对单独Tg条件归一化，该单独培养基条件和单独Tg条件分别对应于100％和0％。图3C显示选定化合物的ATF4抑制百分比相对于蛋白质合成的恢复百分比。图4A显示使用野生型CHO细胞(wtCM)或7PA2CHO细胞(7PA2CM)，在用条件细胞培养基处理之后SH-SY5Y细胞中的代表性ATF4表达水平和β-肌动蛋白表达水平(对照)。图4B显示在与7PA2CHO细胞的条件培养基和若干测试化合物中的一种一起培育之后，SH-5Y5Y细胞中ATF4表达的抑制百分比。抑制水平针对单独培养基并且针对单独7PA2CHO细胞的条件培养基归一化，该单独培养基和单独条件培养基分别对应于100％和0％。图5A显示在与或不与ISRIB一起培育情况下，来自WTC57BL/6小鼠或转基因APP/PS1小鼠的受刺激海马切片的长期增强作用(LTP)。LTP是基于所测量的在θ快速脉冲刺激(thetaburststimulation，TBS)之前20分钟至TBS之后60分钟的区场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率。图5B显示在对来自WTC57BL/6和用ISRIB治疗的APP/PS1小鼠(APP+ISRIB)以及来自用化合物3(APP+Cmp3)或化合物152(APP+Cmp152)或媒剂(APP)治疗的APP/PS1小鼠的切片进行条件刺激之后的最后10分钟内记录的反应。图6A显示用于测量用化合物3对比用媒剂对照(“Veh”)治疗的衰老小鼠的学习能力的8臂放射状水迷宫(RAWM)任务的结果。图6B显示从化合物3对比媒剂对照(“Veh”)治疗的小鼠提取的海马中的ATF4表达水平，该表达水平针对β-肌动蛋白表达归一化。图6C显示从化合物3对比媒剂对照(“Veh”)治疗的小鼠提取的海马中针对β-肌动蛋白表达归一化的ATF4表达水平的个别数据点。图7A显示未发生创伤性脑损伤(TBI)、具有TBI且未加治疗以及具有TBI且用化合物3治疗的小鼠的学习记忆测试结果。图7B显示未发生创伤性脑损伤(TBI)、具有TBI且未加治疗以及具有TBI且用化合物3治疗的小鼠的长期记忆测试结果。图7C显示未发生创伤性脑损伤(TBI)、具有TBI且未加治疗以及具有TBI且用化合物3治疗的小鼠的社交行为(由与同伴小鼠一起度过的时间指示)。图8A显示来自空腹小鼠或用化合物3治疗的空腹小鼠的肌肉中的蛋白质合成情况。蛋白质合成针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于来自对照小鼠(进食)的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比。图8B显示来自进食小鼠、空腹小鼠以及用化合物3治疗的空腹小鼠且用嘌呤霉素染色的肌肉纤维横截面积(cross-sectionalarea，CSA)的观测结果。图9A和图9B显示来自进食小鼠、空腹小鼠或施用化合物3(图9A)或化合物152(图9B)的空腹小鼠的腓肠肌的重量。图9C和图9D显示进食小鼠、空腹小鼠或施用化合物3(图9C)或化合物152(图9D)的空腹小鼠的蛋白质合成百分比，该百分比针对β-肌动蛋白表达归一化并且是以相对于进食小鼠的蛋白质合成水平的百分比计算的百分比。图9E和图9F显示来自进食小鼠、空腹小鼠或用化合物3(图9E)或化合物152(图9F)治疗的空腹小鼠的腓肠肌中肌肉萎缩素(Atrogin)-1的表达情况，该表达针对β-肌动蛋白表达归一化并且以表达水平与进食小鼠的表达水平的比较计算倍数变化。图9G显示来自进食小鼠、空腹小鼠和化合物152治疗的空腹小鼠且针对ATF4染色的肌肉纤维横截面积(CSA)的观测结果。图10A-C显示单侧后肢固定并用媒剂对照或化合物3治疗的小鼠中移动后肢和固定后肢(引起固定诱发的肌肉萎缩)的腓肠肌(图10A)、胫前肌(图10B)和四头肌(图10C)中的蛋白质合成情况。蛋白质合成水平针对β-肌动蛋白表达归一化并且百分比是以相对于对照小鼠(媒剂治疗)的可移动肢体中的蛋白质合成水平(对应于100％)的百分比计算。图10D显示针对ATF4染色的可移动后肢或固定后肢中腓肠肌的肌肉纤维横截面积(CSA)的观测结果。图11A-C显示对照小鼠、患有恶病质诱发的肌肉萎缩的小鼠和患有恶病质诱发的肌肉萎缩并用化合物3治疗的小鼠的腓肠肌(图11A)、四头肌(图11B)和胫前肌(图11C)的肌肉重量。图11D-F显示对照小鼠、患有恶病质诱发的肌肉萎缩的小鼠和患有恶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1-2)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 US 62/598,377;20180627 US 62/690,8571.一种式(1-2)的化合物，



或其药学上可接受的盐；
其中：
X2是CH；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由NRY2和O组成的组；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q2是1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1是式(A1-a)的取代基



其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是1、2、3或4，并且至少一个R14是卤素；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基；
R10a是氢；并且
R10b是氢。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中x1是1并且R14是卤素。


3.一种式(1-3)的化合物，



或其药学上可接受的盐；
其中：
X2是CH或N；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1选自由以下组成的组：
式(A1-a)的取代基



其中
*表示与分子其余部分的连接点；
Z1选自由以下组成的组：CRZ1-1RZ1-2、NRZ1-2、O、S和-CRZ1-1＝CRZ1-1-；
其中RZ1-1是H或R14；并且RZ1-2是H或R14；
Z2选自由以下组成的组：CRZ2-1RZ2-2、NRZ2-2、O、S和-CRZ2-1＝CRZ2-1-；
其中RZ2-1是H或R14；并且RZ2-2是H或R14；
Z3在每次出现时独立地是C或N，条件是，至少一个Z3是C；
R13是氢或R14，或R13与RZ1-2一起形成带有R13的碳原子与Z1之间的双键，或R13与RZ2-2一起形成带有R13的碳原子与Z2之间的双键；并且
x1是1、2、3或4，并且至少一个R14是卤素；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R10a-a与RY2能够一起形成羰基(C＝O)部分；并且
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。


4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中x1是1并且R14是卤素。


5.一种式(2-3)的化合物，



或其药学上可接受的盐；
其中：
X1和X2彼此独立地是CH或N；条件是，X1和X2中的至少一个是CH；
Y1选自由以下组成的组：化学键、NRY1和O；条件是，当X1是N时，则Y1是化学键；
RY1是氢或C1-C6烷基；
Y2选自由以下组成的组：化学键、NRY2和O；条件是，当X2是N时，则Y2是化学键；
RY2是氢或C1-C6烷基；
q1是1；
r和s彼此独立地是0、1或2；
A1是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；
R14在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR14-aR14-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR14-aR14-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR14-aR14-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R14-a和R14-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
A2是被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少一个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基；
R16在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-SH、-S(C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6卤代烷基)2、-NR16-aR16-b、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6卤代烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6卤代烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)N(C1-C6卤代烷基)2、-C(O)NR16-aR16-b、-S(O)2OH、-S(O)2O(C1-C6烷基)、-S(O)2O(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6卤代烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6卤代烷基)2、-S(O)2NR16-aR16-b、-OC(O)H、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(H)C(O)H、-N(H)C(O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)H、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)C(O)(C1-C6卤代烷基)、-OS(O)2(C1-C6烷基)、-OS(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(H)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)、-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6烷基)和-N(C1-C6卤代烷基)S(O)2(C1-C6卤代烷基)；
其中R16-a和R16-b连同携带其的氮原子一起形成3-10元杂环；
R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
R2a和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R3a和R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
当存在时，R4a和R4b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和卤素；
或替代地，R1a与R2a一起形成C1-C6亚烷基部分；
或替代地，R1a与存在的R3a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且R1b和位于所述R3a偕位的R3b连同R1a一起都是氢；
或替代地，存在的R3a部分和存在的R4a部分一起形成C1-C6亚烷基部分，并且位于所述R3a偕位的R3b连同所述R4a部分一起以及位于所述R4a偕位的R4b连同所述R3a部分一起都是氢；
R5a与R5b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地；
R6a是氢；
R6b是氢；
R9a和R9b一起形成氧代(＝O)取代基或酰亚胺基(＝NH)取代基，或替代地，R9a和R9b都是氢；
R10a选自由以下组成的组：氢、-OR10a-a和-NR10a-bR10a-c；
R10b是氢；
R12a和R12b一起形成氧代(＝O)取代基，或替代地，R12a和R12b都是氢；
R10a-a选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
或R10a-a与RY2能够一起形成羰基(C＝O)部分；
R10a-b和R10a-c彼此独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且
条件是，当X2是N时，则：
A1是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R14取代基取代的5-10元杂芳基；并且
A2是被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的C6-C10芳基，或被至少两个卤素取代基取代且任选地再被一个或多个R16取代基取代的5-10元杂芳基。


6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是CH并且X2是CH。


7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X1是N并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·伯纳勒斯，S·查克拉瓦蒂，B·普加拉，D·潘帕蒂尔，B·巴特，L·M·德尔加多·奥亚尔佐，G·E·努涅斯·瓦斯克斯，G·A·乌拉塔·迪亚兹，
申请(专利权)人：普拉西斯生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US