一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类如式(I)所示的来那度胺/泊马度胺类似物，属于药物合成技术领域。本发明专利技术公开的一类来那度胺/泊马度胺类似物可用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，对于多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等的防治具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用
本专利技术属于生物化学领域，尤其涉及一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用。
技术介绍
血液系统病，尤其是恶性血液病是当今时代严重危害人类健康的重大疾病，临床上常见的有白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、血小板减少症、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨骼纤维化等。随着血液系统疾病治疗手段的不断丰富，目前已出现多种新药如蛋白酶体抑制剂、靶向治疗药物、免疫调节剂等。作为第二代免疫调节药物，来那度胺相较沙利度胺具有更强的免疫调节作用及抗肿瘤活性，且毒副作用较小，已被批准用于骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等血液系统疾病的治疗。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，同样具有直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及抑制血管新生等作用，其与其他免疫调节剂一样，通过与体内的CRBN受体结合，使得CRBN的结合位点构象发生变化，阻止原先内源性物质配体与CRBN结合，而结合新的内源性物质，新的内源性物质通过被体内的CRL4CRBN组成的E3复合物泛素化，进而被体内的降解蛋白进行识别降解，从而在体内发挥免疫调节和抗癌作用。免疫调节类药物结构的稍微改变都可能会带来CRBN结合位点上构象的不同变化，影响其与CRBN的结合，从而阻止或聚集某些内源性物质与CRBN的结合。不断设计和发现全新结构的化合物，研发出疗效更好、毒副作用更小的新药，对于恶性血液病的治疗将有改革性的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类来那度胺/泊马度胺类似物及其在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。实现本专利技术目的的具体技术方案是：本专利技术提供一类来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其结构如式(I)所示：其中，A为硫原子或硒原子；X、Y选自O，N或不存在；B为CH2或C＝O；R选自卤素、羟基、氨基、C1-C20饱和烷基、含有取代基的C1-C20饱和烷基、C3-C20不饱和烷基、含有取代基的C3-C20不饱和烷基、C3-C20环烷基、含有取代基的C3-C20环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C20饱和烷氧基、含有取代基的C1-C20饱和烷氧基、C3-C20不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C20不饱和烷氧基、C3-C20环烷氧基、含有取代基的C3-C20环烷氧基、芳基氧基、含有取代基的芳基氧基、C1-C20饱和烷基胺、含有取代基的C1-C20饱和烷基胺、C3-C20不饱和烷基胺、含有取代基的C3-C20不饱和烷基胺、C3-C20环烷基胺、含有取代基的C3-C20环烷基胺、芳基胺基、含有取代基的芳基胺基；其中，所述取代基选自C1-C20烷基，甲酰基，羧基，酯基，胺基酰基，卤酰基，氰基，多卤烷基，C1-C20烷氧基，芳基氧基，芳基烷氧基，羟基，氨基，硝基，亚硝基，异氰基，异硫氰基，酰胺基，卤素，巯基，砜基，亚砜基，砜亚胺，C1-C20烷硫基，多硫C1-C20烷基，多硫芳基，硫氰基，磺酸基，硒醇基，硒单氧代，硒二氧代，硒单氧代亚胺，硒二氧代亚胺，硒醚基，多硒烷基，多硒芳基，硒氰基，硒酸基，C1-C20烷基硼基，芳基硼基，硼酸基，C1-C20烷基硅基，芳基硅基，C1-C20烷基膦基，芳基膦基，磷酰基，杂芳基，含有取代基的杂芳基，其中所述杂芳基中的杂原子选自B，N，O，Si，P，S，Se，Ge，As，Te中的一种或多种。所述芳基、含有取代基的芳基、芳基氧基、含有取代基的芳基氧基、芳基胺基、含有取代基的芳基胺基中的芳基选自苯基。优选地，A为硫原子或硒原子；X、Y选自O，N或不存在；B为CH2或C＝O；R选自C1-C10饱和烷基、含有取代基的C1-C10饱和烷基、C3-C10不饱和烷基、含有取代基的C3-C10不饱和烷基、C5-C6环烷基、含有取代基的C5-C6环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C10饱和烷氧基、含有取代基的C1-C10饱和烷氧基、C3-C10不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C10不饱和烷氧基、C3-C10环烷氧基、含有取代基的C3-C10环烷氧基、C1-C10饱和烷基胺、含有取代基的C1-C10饱和烷基胺、C3-C10不饱和烷基胺、含有取代基的C3-C10不饱和烷基胺、C3-C10环烷基胺、含有取代基的C3-C10环烷基胺；其中，所述取代基同上。其中，所述芳基、含有取代基的芳基中的芳基选自苯基。进一步优选地，A为硫原子或硒原子；X、Y选自O，N或不存在；B为CH2或C＝O；R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、硝基取代的芳基、苯基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、氰基取代的芳基、甲基取代的芳基、乙基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、环戊基、环己基、喹啉、噻吩中的一种或多种。其中，所述硝基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、氰基取代的芳基、甲基取代的芳基、乙基取代的芳基、甲氧基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基中的芳基为苯基。本专利技术提供的新化合物结构如下，但不限于此：本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所示的来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。其中，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂等。本专利技术还提供了一类来那度胺/泊马度胺类似物在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。其中，所述肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征等血液病。其中，所述来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于抑制多发性骨髓瘤的生长、白血病的生长、淋巴瘤的生长。其中，所述多发性骨髓瘤细胞为多发性骨髓瘤细胞MM-1S细胞，所述白血病细胞为人急性髓性白血病细胞MV-4-11细胞，所述淋巴瘤细胞人套细胞淋巴瘤细胞。本专利技术化合物可以通过以下方法制备：(1)合成方法一：式中，A为硫原子或硒原子；[X.Wang,G.D.Cuny,T.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7860-7864]；(2)合成方法二：[Y.Li,J.Pu,X.Jiang,Org.Lett.2014,16,2692-2695]；(3)合成方法三：[Y.Li,W.Xie,X.Jiang,Chem.Eur.J.2015,21,16059-16065]。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提出的一类来那度胺/泊马度胺类似物可用于制备治疗和/或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的药物中的应用，对于多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等的防治具有广泛的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，其结构如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一类来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，其结构如式(I)所示：



式中：
A为硫原子或硒原子；
X、Y选自O，N或不存在；
B为CH2或C＝O；
R选自卤素、羟基、氨基、C1-C20饱和烷基、含有取代基的C1-C20饱和烷基、C3-C20不饱和烷基、含有取代基的C3-C20不饱和烷基、C3-C20环烷基、含有取代基的C3-C20环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C20饱和烷氧基、含有取代基的C1-C20饱和烷氧基、C3-C20不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C20不饱和烷氧基、C3-C20环烷氧基、含有取代基的C3-C20环烷氧基、芳基氧基、含有取代基的芳基氧基、C1-C20饱和烷基胺、含有取代基的C1-C20饱和烷基胺、C3-C20不饱和烷基胺、含有取代基的C3-C20不饱和烷基胺、C3-C20环烷基胺、含有取代基的C3-C20环烷基胺、芳基胺基、含有取代基的芳基胺基；
其中，所述取代基选自C1-C20烷基，甲酰基，羧基，酯基，胺基酰基，卤酰基，氰基，多卤烷基，C1-C20烷氧基，芳基氧基，芳基烷氧基，羟基，氨基，硝基，亚硝基，异氰基，异硫氰基，酰胺基，卤素，巯基，砜基，亚砜基，砜亚胺，C1-C20烷硫基，多硫C1-C20烷基，多硫芳基，硫氰基，磺酸基，硒醇基，硒单氧代，硒二氧代，硒单氧代亚胺，硒二氧代亚胺，硒醚基，多硒烷基，多硒芳基，硒氰基，硒酸基，C1-C20烷基硼基，芳基硼基，硼酸基，C1-C20烷基硅基，芳基硅基，C1-C20烷基膦基，芳基膦基，磷酰基，杂芳基，含有取代基的杂芳基，其中，所述杂芳基中的杂原子选自B，N，O，Si，P，S，Se，Ge，As，Te中的一种或多种；
其中，以上所述的芳基选自苯基。


2.根据权利要求1所述的来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
A为硫原子或硒原子；
X、Y选自O，N或不存在；
B为CH2或C＝O；
R选自C1-C10饱和烷基、含有取代基的C1-C10饱和烷基、C3-C10不饱和烷基、含有取代基的C3-C10不饱和烷基、C5-C6环烷基、含有取代基的C5-C6环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C10饱和烷氧基、含有取代基的C1-C10饱和烷氧基、C3-C10不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C10不饱和烷氧基、C3-C10环烷氧基、含有取代基的C3-C10环烷氧基、C1-C10饱和烷基胺、含有取代基的C...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜雪峰，李一鸣，王玉红，张飞杭，李佳，周宇波，徐高亚，阚伟娟，汪玉洁，
申请(专利权)人：华东师范大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31