一种米格列奈钙的制备及质量控制方法技术

本发明专利技术涉及一种米格列奈钙的制备及质量控制方法该方法包括的步骤如下：步骤１、顺－环己基－１，２－二甲酰亚胺的合成；步骤２、顺－六氢异吲哚的合成；步骤３、α－苄基丙二酸二乙酯的合成；步骤４、苄基丁二酸的合成；步骤５、Ｓ－苄基丁二酸甲基苄胺盐的合成；步骤６、Ｓ－苄基丁二酸的合成；步骤７、（２Ｓ）－２－苄基－３－（顺－六氢异吲哚－２－羰基）丙酸的合成；步骤８、米格列奈钙粗品的合成；步骤９、米格列奈钙的精制。本发明专利技术还包括米格列奈钙的质量控制方法，该方法包括以下步骤：对性状进行观察，测比旋度，鉴别，检查，对米格列奈钙进行含量测定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种降血糖药物的制备及检测方法，特别涉及米格列奈钙的的制备及质量控制方法。
技术介绍
糖尿病是常见病、多发病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而迅速增加。据WHO有关资料表明，糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及危害程度已居非传染性疾病的第3位，它已成为继心脑血管疾病及肿瘤之后，严重威胁人类健康的第三大疾病，此病不仅给患者带来极大痛苦，生活质量受到极大影响，还给社会带来沉重的经济负担。目前，临床用于治疗II型糖尿病的口服降糖药主要是磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和美格列脲类等。其中，促胰岛素分泌型磺酰脲类药除了首次治疗失败率较高外，约有10％的病人对随后的治疗没有应答。其主要不良反应是低血糖和体重严重增加。尤其对氯磺丙脲和格列本脲更为常见，已超重的病人不宜使用此类药物治疗。不增加胰岛素分泌的双胍类药通过增进细胞利用葡萄糖、抑制葡萄糖摄取和异生达到降血糖作用，虽在50年代末已用于治疗糖尿病，但明显的消化道和乳酸中毒等不良反应限制其使用。竞争抑制葡萄糖苷酶的α-葡萄糖苷酶抑制剂减少双糖转化为单糖，延缓肠腔吸收碳水化合物，以降低餐后高血糖，但胃肠道副作用及贫血等不良反应限制其使用。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类代表药曲格列酮因肝功衰竭导致患者死亡已受到美国FDA三次警告，肝脏毒性严重影响了患者对此类药物的信心。糖尿病可分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型。II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，是一种以胰岛素β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，该类型占90％。其特征为胰岛素分泌减少，胰岛素抵抗及肝脏葡萄糖生成增多，这些病人空腹胰岛素水平可能正常或偏高，进餐时胰岛素早期释放减少，加重了高胰岛素血症的危险。因此，控制餐后高血糖可改善II型糖尿病患者的血糖控制，有效预防糖尿病进程中出现的各种慢性并发症，降低患者病死率。近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是II型糖尿病发展的重要因素。餐后血糖调节剂是20世纪90年代研究进展较快、最引人关注的药物，可针对II型糖尿病患者脉冲式初相胰岛素分泌缺陷，增加患者餐时初相胰岛素水平，即时降低早期餐后血糖水平，控制血糖波动。因此开发新的可以恢复餐后胰岛素早期分泌相并降低餐后高血糖的药物成为降糖药物开发的新靶点。米格列奈钙正是用以恢复或替代早期相胰岛素分泌的抗高血糖新药。米格列奈钙由日本橘生制药公司研制，现已经上市的药物，美国专利(US006133454A)介绍了一条适用于工业生产的米格列奈钙的合成途径(也见专利技术专利说明书授权公告号CN 1108291C)，日本专利(特開2001-261644)介绍了向(S)-苄基丁二酸加上顺-六氢异吲哚的方法。Drugs of the Future 2000，25(10)也介绍了一种制备米格列奈钙的方法，这些方法合成路线复杂，收率低，操作不便，条件苛刻，不适合工业化生产。因此，本专利技术提供一种米格列奈钙的新的合成方法。另外，由于米格列奈钙含有一定的水分，又具有一定的旋光性，产品质量难以控制，为使其质量能够得到好的控制，本专利技术还提供米格列奈钙的质量控制方法，该方法特别适合于米格列奈钙原料药，对于在工业化生产中控制产品质量具有良好的作用。
技术实现思路
本专利技术提供一种米格列奈钙的制备方法。米格列奈钙英文名Mitiglinide Calcium化学名双单钙二水合物结构式 分子式及分子量C38H48CaN2O6·2H2O 704.91本专利技术提供的合成路线如下 其中中间体IX的制备路线如下 其中XI四氢亚胺X顺-环己基-1，2-二甲酰亚胺IX顺-六氢异吲哚VIII氯苯VII丙二酸二乙酯VIα-苄基丙二酸二乙酯V苄基丁二酸IVS-苄基丁二酸甲基苄胺盐IIIS-苄基丁二酸II(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸I米格列奈钙(双单钙二水合物)操作步骤如下步骤1、顺-环己基-1，2-二甲酰亚胺的合成步骤2、顺-六氢异吲哚的合成步骤3、α-苄基丙二酸二乙酯的合成步骤4、苄基丁二酸的合成步骤5、S-苄基丁二酸甲基苄胺盐的合成步骤6、S-苄基丁二酸的合成步骤7、(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成步骤8、米格列奈钙粗品的合成步骤9、米格列奈钙的精制以VII、VIII为原料制备米格列奈钙经7步反应。总收率％＝0.455×0.545×0.191×0.899×0.857×0.487×0.932×100％＝1.7％本专利技术最优选的操作步骤见实施例。本专利技术还包括米格列奈钙的质量控制方法，该方法包括以下步骤对性状进行观察，测比旋度，鉴别，检查，对米格列奈钙进行含量测定。具体步骤为本品为双单钙二水合物。含米格列奈钙(C38H48CaN2O6·2H2O)不得少于98.0％。性状本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在甲醇中易溶，在无水乙醇和二甲基亚砜中溶解，在水中和乙腈中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1ml含米格列奈钙10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI E)，比旋度为+5.0°~+6.5°鉴别(1)取本品，加甲醇适量使溶解，加水稀释制成每1ml含米格列奈钙1mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)测定，在259nm的波长处有最大吸收。(2)取本品适量，加少量甲醇使溶解，并制成每1ml含10mg的溶液，加加草酸铵试液适量，即生成白色沉淀，沉淀不溶于醋酸，但可溶于盐酸。(3)本品红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典2000年版二部附录IVC)检查有关物质 取本品，约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；量取适量，加流动相稀释成每1ml中含米格列奈钙5ug的溶液作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10~20％；再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除溶剂峰外，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。左旋异构体 色谱条件与系统适用性试验 用SUMICHIRAL OA-3100R(5μm，4.6mm×250mm)手性柱为色谱柱，以正己烷∶氯仿∶甲醇∶三氟醋酸(80∶160∶7.5∶0.5)为流动相，检测波长259nm，理论板数按米格列奈钙峰计算应不低于1000，米格列奈钙与左旋异构体的分离度符合要求。测定法精密称取米格列奈钙原料约50mg，置10ml量瓶中，加甲醇适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液(5mg/ml)。精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，混匀，作为对照溶液(1)(0.05mg/ml)。精密称取米格列奈钙对映体约10mg，置10ml量瓶中，加甲醇适量，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为对照溶液(2)(1mg/ml)。精密量取供试品溶液、对照溶液(2)各2ml，置试管中，摇匀，作为对照溶液(3)。取对照溶液(3)20ul注入液相色谱仪，使米格列奈钙与左旋异构体分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米格列奈钙的制备方法，经过以下步骤：步骤１、顺－环己基－１，２－二甲酰亚胺的合成步骤２、顺－六氢异吲哚的合成步骤３、α－苄基丙二酸二乙酯的合成步骤４、苄基丁二酸的合成步骤５、Ｓ－苄基丁二酸甲基苄胺 盐的合成步骤６、Ｓ－苄基丁二酸的合成步骤７、（２Ｓ）－２－苄基－３－（顺－六氢异吲哚－２－羰基）丙酸的合成步骤８、米格列奈钙的合成以上步骤的反应式如下：＊＊＊ⅠＣ↓［３８］Ｈ↓［４８］Ｃａ Ｎ↓［２］Ｏ↓［６］.２Ｈ↓［２］ＯＭ７０４．９１。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，
申请(专利权)人：严洁，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]