本发明专利技术涉及包含人ＣＤ１６４的细胞外区域的可溶蛋白新的治疗用途，特别是用于治疗炎性和／或自身免疫性疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及炎症和自身免疫疾病的领域，特别是涉及炎性和/或自身免疫疾病的预防和/或治疗用的新蛋白质的发现。
技术介绍
以下讨论是为了易于对本专利技术的理解，而不是意指或者认为其为本专利技术的现有技术。CD164是糖蛋白中的类粘蛋白受体或涎粘蛋白总科的成员之一。涎粘蛋白是跨膜糖蛋白，其分子量为50-3000千道尔顿，在cDNA和氨基酸水平上呈现出有限相似性。类粘蛋白表达的蛋白质有共同的特性，即大量的O糖基化连接在丝氨酸和苏氨酸残基上，它可以推断出多种细胞-细胞或细胞-细胞外质之间的相互作用。O交联侧链的密集排列特征为一使许多类粘蛋白分子足够长的延伸结构，其突出在多聚糖远端的围绕着细胞的多糖包被，以及末梢糖的最佳显露和高度多样性。基于结构构象以及所带负电荷的优点，类粘蛋白糖蛋白在细胞对粘蛋白(附着)无特殊受体时可以作为一排斥性屏障。粘蛋白受体的功能依赖于与核心粘蛋白肽以及糖基转移酶的细胞特异性表达相关的细胞类型和活动状态，依次调节O交联的低聚糖侧链的结构和呈递，膜的固定，信号转导能力和/或粘蛋白到正确细胞内片段的运输。人CD164是一种鼠科的MGC-24v(M musculus)和大鼠内溶素(R.norvegicus)的异物种同源蛋白，一种在哺乳动物细胞溶体和内涵体的间隔里发现的膜蛋白。不同异构体与功能上重要的片段和CD164/内涵体在亚细胞的分布之间的关系已有所描述(Chan YH等人，J Biol.Chem，2762139-2152，2001)。在天然状态下，人CD164是一个二硫化物交联的两个80-85千道尔顿的亚单位的同型二聚体。CD164高度糖基化，含有O-和N-交联的多聚糖。细胞外区域包括被一含有二硫化物内桥以及一富有半胱氨酸的基序的非粘蛋白片段连接的2个粘蛋白区域(I和II)，此基序类似一个之前在生长因子和细胞因子受体里发现的一致模式。CD164也含有一单途径跨膜区域和一包含一可将蛋白送到内涵体和溶体的C末端基序(即，YHTL)的13个氨基酸细胞内区域。有人已描述了4种人CD164的mRNA，其由一位于人染色体6q21的单个基因组转录单位有选择地剪接6个真实的外显子而产生。(Zannettino A，J Biol Regul HomeostAgents，15394-396，2001；Watt and Chan，Leuk Lymph，37(1-25.2000)。可能存在4种选择性的启动子、2个无互相重迭的可选择的最后外显子和一个并不剪接的内在内含子。主要的CD164(E1-6)异构体代表了一178个氨基酸I型跨膜糖蛋白。所描述的其它异构体是一含有178个氨基酸的涎粘蛋白CD164或CD164异构体Δ5；一184个残基的CD164异构体Δ4；以及一200千道尔顿主要可溶的异构体称为MGC24(即24千道尔顿的多糖基化的核心蛋白质)，此蛋白质缺少跨膜固定的基序，有189个残基。所有异构体都是具有O-或N-交联的糖基化位点的高度糖基化的蛋白质(附图1)。CD164功能包括介导或调节造血祖细胞粘连以及负性调节它们的生长和/或分化。CD164通常为CD34+和CD34lo/-造血干细胞和联合微环境细胞所表达(Watt等人，Blood，92849-866，1998)。CD164也被定向骨髓细胞和红细胞集落形成细胞在骨髓间质和内皮细胞表达，在淋巴细胞和间充质干细胞有较弱表达。CD164在血细胞形成中起重要作用，它作为一个潜在的信号分子，使人CD34+细胞较易附着于骨髓间叶，抑制了CD34+和CD38lo/-造血祖细胞的增殖(Zannettino等人，Blood，922613-2628，1998)。这些结果包括了被单克隆抗体(mAbs)105A5和103B2/9E10识别的CD164 I类和/或II类抗原决定部位。此抗原决定部位依赖于碳水化合物，位于N末端的粘蛋白片段I(Watt等人，Blood，95，3113-3124，2000；Doyonnas等人，J Immunol，165840-851，2000)。在直接微环境中造血细胞和间叶/内皮细胞之间的交互作用被认为在造血干细胞的自我更新、静止、定向和移动中起主要作用。这些交互作用包括附着受体、它们所识别的配体和细胞因子之间的合作。参与这些过程的一些细胞附着分子(CAMS)包括免疫球蛋白、整联蛋白、钙黏着蛋白、选择蛋白和类粘液素蛋白家族。在体外，CD164起肌源分化的作用(Lee等人，Mol Cell Biol，217696-7706，2001)。CD164在成肌细胞系的过量表达加速了分化的生化标记的表达，增强了多核肌管的形成，而反义CD164或者CD164可溶的细胞外区域抑制肌细胞生成。可溶的MGC-24花生凝集素(PNA)结合位点代表了一在很多恶性肿瘤中表达的肿瘤联合碳水化合物标记。在人结肠直肠癌中MGC-24的总mRN被发现低于正常的毗连粘膜组织(Matsui等人，J Biochem，1271103-1107，2000)。在结肠癌中，肿瘤淋巴导管的侵入与低水平的MGC-24的mRNA有相互关系，而高水平的MGC-24的mRNA与较少导管侵入和较少远处转移有相互关系。CD164特异性的单克隆抗体可以证明对癌症的诊断或治疗以及对造血细胞抑制有作用(EP889054，EP761814)。已经发现有其它的类CD164蛋白质(NOV25，WO 02/098917；SEQ ID NO7852，EP1033401；附图1)，但是尚未分析它们的生化特性。专利技术概述令人惊讶的是，业已发现一含有人CD164细胞外区域的成熟的形式的可溶蛋白质，当用介质如伴刀豆球蛋白A刺激的时候，会对一般产生细胞因子的细胞中的细胞因子表达起抑制作用(称为干扰素-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和TNF-α)。而且，在与炎性和/或自身免疫疾病相关的动物模型中，这种CD164可溶的片段抑制相关的生理反应(如淋巴细胞或巨噬细胞移动)。因此，含有一与人CD164细胞外区域的成熟的形式有至少85％同源的可溶蛋白，可用于治疗和/或预防炎性和/或自身免疫疾病的药物生产。包括这些可溶蛋白质中任何一种的药物组合物适合于治疗和/或预防炎性和/或自身免疫疾病，以及一般可用于个体给药抑制细胞因子的表达。从下面的详细描述中，本专利技术的其它特性和优点将更为清楚。附图说明图1(A)全长氨基酸排列，人CD164(hCD164；NCBI Acc.No.NP_006007；SEQ IDNO3)，人CD164-delta4(hCD164-DELTA4；NCBI Acc.No.AAG53908；SEQ ID NO4)，CD164-delta5(hCD164-DELTA5；NCBI Acc.No.AAG53907；SEQ ID NO5)，以及MGC-24(hMGC-24；NCBI Acc.No.Q04900；SEQ ID NO6)。信号系列在方框中。细胞外区域的末端用箭头指示。糖基化位点用星号指示。(B)CD164的细胞外区域的成熟形式的氨基酸排列(氨基酸1-140 of SEQ ID NO1，对应于SEQ ID NO3的氨基酸24-163和SEQ ID NO2的氨基酸1-140)，MGC-24(SEQ ID NO6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可溶蛋白在制备治疗和／或预防炎性或／和自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述可溶蛋白包括一与人ＣＤ１６４（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）的细胞外区域的成熟形式至少８５％同源的序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y奇韦提克，
申请(专利权)人：应用研究系统ARS股份公司，
类型：发明
国别省市：AN[菏属安的列斯群岛]
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