治疗自身免疫性疾病的方法技术

本文描述了可用于治疗自身免疫性疾病和炎症性障碍的组合物和方法。所述组合物和方法利用与主要组织相容性复合物(MHC)相缔合并偶联到纳米颗粒核的遍在非组织特异性抗原来诱导调节性T细胞和调节性B细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗自身免疫性疾病的方法相关申请的交叉引用本申请主张2017年11月29日提交的美国临时申请62/591,921；2018年2月28日提交的美国临时申请62/636,520；和2018年3月12日提交的美国临时申请62/641,607的权益，所有这些申请以其全部内容通过引用并入本文。
技术实现思路
本文提供了组合物，所述组合物包含偶联到纳米颗粒核的多个抗原-主要组织相容性复合物。所述组合物可用于治疗自身免疫性障碍和炎症性障碍。许多自身免疫性疾病或炎症性疾病与针对特定组织特异性抗原或抗原亚群的免疫应答有关。这为设计治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的干预措施提出了一个问题，因为每种疾病都需要靶向所述抗原或抗原亚群的特定药物。另外，也可以使用非特异性免疫抑制剂，但这些抑制剂与明显的全身副作用有关。本文描述了包含偶联到纳米颗粒的遍在自身抗原-MHC复合物的组合物(uaMHC-NP)，所述组合物可用于治疗自身免疫性疾病或扩大抑制自身反应性(即自身免疫性或炎症性)T细胞的T调节细胞群体。主要地，本文所述的治疗是多目的，因为单一组合物可以治疗与机械或病理上不相关的多种自身免疫性障碍和炎症性障碍。许多治疗，例如皮质类固醇或抗一般炎症性介质的抗体，以这种方式是多目的，所述方式导致全身性免疫抑制，因此，增加了接受治疗的患者发生继发感染和全身性免疫学并发症的风险。本文所述的组合物虽然是多目的，但也保留了全身性免疫，使患者抵抗病毒、细菌、真菌感染或肿瘤的能力保持完整。出人意料的是，本文所述方法所使用的抗原能够治疗多种疾病，所述疾病在病理上是不同的(例如，同一器官的不同自身免疫性疾病可以由单一抗原治疗)，并且就起源组织而言是不同的(例如，折磨不同器官系统的自身免疫性疾病)。这些抗原是跨许多不同组织类型广泛表达的抗原，但不是与疾病相关的主要抗原(其通常显示出仅限于特定组织的表达)。在某些方面，本文描述的是一种组合物，其包含：(a)多个抗原-主要组织相容性复合物(MHC)，所述多个抗原-主要组织相容性复合物中的每个抗原-MHC包含与MHC分子的结合槽相缔合的不是组织特异性抗原的遍在自身抗原；和(b)具有1至100纳米直径的纳米颗粒核；其中所述抗原-MHC偶联到所述纳米颗粒核。在某些实施例中，所述MHC分子是MHCII类分子。在某些实施例中，所述纳米颗粒核是金属或金属氧化物。在某些实施例中，所述金属是铁。在某些实施例中，所述金属氧化物是氧化铁。在某些实施例中，所述直径在约5纳米和约50纳米之间。在某些实施例中，所述直径在约5纳米和约25纳米之间。在某些实施例中，所述多个抗原-MHC以至少10:1的抗原-MHC比纳米颗粒核的比率偶联到所述纳米颗粒核。在某些实施例中，所述多个抗原-MHC以不超过150:1的抗原-MHC比纳米颗粒核的比率偶联到所述纳米颗粒核。在某些实施例中，所述多个抗原-MHC以约0.4至约13个抗原-MHC/100nm2纳米颗粒表面积的密度偶联到所述纳米颗粒核。在某些实施例中，所述抗原-MHC共价偶联到所述纳米颗粒。在某些实施例中，所述抗原-MHC通过质量小于约5千道尔顿的聚乙二醇(PEG)接头共价偶联到所述纳米颗粒核。在某些实施例中，所述纳米颗粒核还包含生物相容包衣。在某些实施例中，所述遍在自身抗原包含衍生自以稳定状态存在于细胞内区室中或细胞内区室上的蛋白质的多肽。在某些实施例中，所述细胞内区室是胞质溶胶、线粒体、高尔基体、内质网、细胞核或质膜。在某些实施例中，所述细胞内区室是线粒体。在某些实施例中，所述遍在自身抗原是丙酮酸脱氢酶复合物-E2组分(PDC-E2)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原是细胞色素P4502D6(CYP2D6)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原是可溶性肝抗原(SLA)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原是肌动蛋白(ACTB)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原是甲酰亚胺转移酶-环化脱氨酶(FTCD)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原是髓过氧化物酶(MPO)。在某些实施例中，所述细胞内区室是线粒体。在某些实施例中，所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：对于DRB3*0202，PDC-E2353-367、PDC-E272-86和PDC-E2422-436；对于DRB5*0101，PDC-E2353-367、PDC-E280-94和PDC-E2535-549；对于DRB4*0101，PDC-E2629-648、PDC-E2122-135和PDC-E2249-263；以及对于DRB1*0801，PDC-E2249-263。在某些实施例中，所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：PDC-E2422-436和PDC-E280-94。在某些实施例中，所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：CYP2D6284-298、CYP2D6289-303、CYP2D6318-332、CYP2D6313-332、CYP2D6393-412、CYP2D6192-206、CYP2D65-19、CYP2D6293-307(对于DRB1*0301)；CYP2D6219-233、CYP2D6237-251、CYP2D615-29(对于DRB3*0202)；CYP2D6235-249、CYP2D6317-331、CYP2D6293-307(对于DRB4*0101)；CYP2D6428-442、CYP2D6237-251、CYP2D614-28(对于DRB5*0101)；CYP2D6199-213、CYP2D6450-464、CYP2D6301-315(对于DRB1*0401)；CYP2D6452-466、CYP2D659-73、CYP2D6130-144、CYP2D6193-212、CYP2D6305-324、CYP2D615-29(对于DRB1*0701)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：ACTB202-216、ACTB170-184、ACTB245-259(对于DRB1*0301)；ACTB187-201、ACTB172-186、ACTB131-145(对于DRB3*0202)；ACTB131-145、ACTB171-185、ACTB129-143(对于DRB4*0101)；ACTB164-178、ACTB25-39、ACTB323-337(对于DRB5*0101)。在某些实施例中，所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：ACTB146-160、ACTB18-32和ACTB171-185。在某些实施例中，所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：SLA334-348、SLA196-210、SLA115-129、SLA373-386、SLA186-197(对于DRB1*0301)；SLA342-256、SLA110-124、SLA299-313(对于DRB3*0202)；SLA49-63、SLA260-274、SLA119-133(对于DRB4*0101)；SLA86-100、SLA26-40、SLA331-345(对于DRB5*0101)；SLA317-331、SLA171-185、SLA417-431(对于DRB1*0401)；SLA359-373、SLA215-229、SLA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的组合物，所述组合物包含：/na)多个抗原-主要组织相容性复合物(抗原-MHC)，所述多个抗原-主要组织相容性复合物中的每个抗原-MHC包含与MHC分子的结合槽相缔合的遍在自身抗原，其中所述遍在自身抗原不是所述自身免疫性疾病或炎症性疾病的组织特异性抗原；和/nb)纳米颗粒核，其直径在1纳米和约100纳米之间；/n其中所述抗原-MHC偶联到所述纳米颗粒核或围绕所述纳米颗粒核的生物相容层。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 US 62/591,921;20180228 US 62/636,520;20181.一种用于治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的组合物，所述组合物包含：
a)多个抗原-主要组织相容性复合物(抗原-MHC)，所述多个抗原-主要组织相容性复合物中的每个抗原-MHC包含与MHC分子的结合槽相缔合的遍在自身抗原，其中所述遍在自身抗原不是所述自身免疫性疾病或炎症性疾病的组织特异性抗原；和
b)纳米颗粒核，其直径在1纳米和约100纳米之间；
其中所述抗原-MHC偶联到所述纳米颗粒核或围绕所述纳米颗粒核的生物相容层。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述MHC分子是MHCII类分子。


3.如权利要求1所述的组合物，其中所述纳米颗粒核是金属或金属氧化物。


4.如权利要求3所述的组合物，其中所述金属是铁。


5.如权利要求3所述的组合物，其中所述金属氧化物是氧化铁。


6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述直径在约5纳米和约50纳米之间。


7.如权利要求6所述的组合物，其中所述直径在约5纳米和约25纳米之间。


8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述多个抗原-MHC以至少10:1的抗原-MHC比纳米颗粒核的比率偶联到所述纳米颗粒核。


9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述多个抗原-MHC以不超过约150:1的抗原-MHC比纳米颗粒核的比率偶联到所述纳米颗粒核。


10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述多个抗原-MHC以约0.4至约13个抗原-MHC/100nm2纳米颗粒核表面积的密度偶联到所述纳米颗粒核。


11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述抗原-MHC共价偶联到所述纳米颗粒核。


12.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述抗原-MHC通过质量小于约5千道尔顿的聚乙二醇(PEG)接头偶联到所述纳米颗粒核。


13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述纳米颗粒核还包含生物相容包衣。


14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原包含衍生自以稳定状态存在于细胞内区室中或细胞内区室上的蛋白质的多肽。


15.如权利要求14所述的组合物，其中所述细胞内区室是胞质溶胶、线粒体、高尔基体、内质网、细胞核或质膜。


16.如权利要求14所述的组合物，其中所述细胞内区室是线粒体。


17.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原是丙酮酸脱氢酶复合物-E2组分(PDC-E2)。


18.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原是细胞色素P4502D6(CYP2D6)。


19.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原是肌动蛋白(ACTB)。


20.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原是可溶性肝抗原(SLA)。


21.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原是甲酰亚胺转移酶-环化脱氨酶(FTCD)。


22.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述遍在自身抗原是髓过氧化物酶(MPO)。


23.如权利要求17所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：PDC-E2353-367；PDC-E272-86；PDC-E2422-436；PDC-E2353-367；PDC-E280-94；PDC-E2535-549；PDC-E2629-648；PDC-E2122-135PDC-E2249-263；和PDC-E2249-263。


24.如权利要求17所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：PDC-E2422-436和PDC-E280-94。


25.如权利要求18所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：CYP2D6284-298；CYP2D6289-303；CYP2D6318-332；CYP2D6313-332；CYP2D6393-412；CYP2D6192-206；CYP2D65-19；CYP2D6293-307；CYP2D6219-233；CYP2D6237-251；CYP2D615-29；CYP2D6235-249；CYP2D6317-331；CYP2D6293-307；CYP2D6428-442；CYP2D6237-251；CYP2D614-28；CYP2D6199-213；CYP2D6450-464；CYP2D6301-315；CYP2D6452-466；CYP2D659-73；CYP2D6130-144；CYP2D6193-212；CYP2D6305-324；和CYP2D615-29。


26.如权利要求19所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：ACTB202-216；ACTB170-184；ACTB245-259；ACTB187-201；ACTB172-186；ACTB131-145；ACTB131-145；ACTB171-185；ACTB129-143；ACTB164-178；ACTB25-39；和ACTB323-337。


27.如权利要求19所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：ACTB146-160；ACTB18-32；和ACTB171-185。


28.如权利要求20所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：SLA334-348；SLA196-210；SLA115-129；SLA373-386；SLA186-197；SLA342-256；SLA110-124；SLA299-313；SLA49-63；SLA260-274；SLA119-133；SLA86-100；SLA26-40；SLA331-345；SLA317-331；SLA171-185；SLA417-431；SLA359-373；SLA215-229；和SLA111-125。


29.如权利要求21所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：FTCD439-453；FTCD381-395；FTCD297-311；FTCD525-539；FTCD218-232；FTCD495-509；FTCD262-276；FTCD300-314；FTCD259-273；FTCD490-504；FTCD389-403；和FTCD295-309。


30.如权利要求21所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：FTCD271-285；FTCD498-512；和FTCD301-315。


31.如权利要求22所述的组合物，其中所述遍在自身抗原选自由以下组成的组：MPO322-336；MPO714-728；MPO617-631；MPO504-518；MPO462-476；MPO617-631；MPO444-458；MPO689-703；MPO248-262；MPO511-525；MPO97-111；和MPO616-630。


32.如权利要求1至31中任一项所述的组合物，所述组合物还包含与所述纳米颗粒核偶联的第二多个抗原-主要组织相容性复合物(MHC)，所述第二多个抗原-主要组织相容性复合物中的每个抗原MHC包含抗原。


33.如权利要求32所述的组合物，其中所述第二多个抗原-主要组织相容性复合物(MHC)的抗原是第二遍在自身抗原。


34.如权利要求32所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原包含衍生自以稳定状态存在于细胞内区室中或细胞内区室上的蛋白质的多肽。


35.如权利要求34所述的组合物，其中所述细胞内区室是胞质溶胶、线粒体、高尔基体、内质网、细胞核或质膜。


36.如权利要求34所述的组合物，其中所述细胞内区室是线粒体。


37.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：PDC-E2353-367；PDC-E272-86；PDC-E2422-436；PDC-E2353-367；PDC-E280-94；PDC-E2535-549；PDC-E2629-648；PDC-E2122-135PDC-E2249-263；和PDC-E2249-263。


38.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：PDC-E2422-436和PDC-E280-94。


39.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：CYP2D6284-298；CYP2D6289-303；CYP2D6318-332；CYP2D6313-332；CYP2D6393-412；CYP2D6192-206；CYP2D65-19；CYP2D6293-307；CYP2D6219-233；CYP2D6237-251；CYP2D615-29；CYP2D6235-249；CYP2D6317-331；CYP2D6293-307；CYP2D6428-442；CYP2D6237-251；CYP2D614-28；CYP2D6199-213；CYP2D6450-464；CYP2D6301-315；CYP2D6452-466；CYP2D659-73；CYP2D6130-144；CYP2D6193-212；CYP2D6305-324；和CYP2D615-29。


40.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：ACTB202-216；ACTB170-184；ACTB245-259；ACTB187-201；ACTB172-186；ACTB131-145；ACTB131-145；ACTB171-185；ACTB129-143；ACTB164-178；ACTB25-39；和ACTB323-337。


41.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：ACTB146-160；ACTB18-32；和ACTB171-185。


42.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：SLA334-348；SLA196-210；SLA115-129；SLA373-386；SLA186-197；SLA342-256；SLA110-124；SLA299-313；SLA49-63；SLA260-274；SLA119-133；SLA86-100；SLA26-40；SLA331-345；SLA317-331；SLA171-185；SLA417-431；SLA359-373；SLA215-229；和SLA111-125。


43.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：FTCD439-453；FTCD381-395；FTCD297-311；FTCD525-539；FTCD218-232；FTCD495-509；FTCD262-276；FTCD300-314；FTCD259-273；FTCD490-504；FTCD389-403；和FTCD295-309。


44.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：FTCD271-285；FTCD498-512；和FTCD301-315。


45.如权利要求33所述的组合物，其中所述第二遍在自身抗原选自由以下组成的组：MPO322-336；MPO714-728；MPO617-631；MPO504-518；MPO462-476；MPO617-631；MPO444-458；MPO689-703；MPO248-262；MPO511-525；MPO97-111；和MPO616-630。


46.如权利要求1至45中任一项所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的稳定剂、赋形剂、稀释剂或其组合。


47.如权利要求1至46中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于静脉内施用。


48.如权利要求1至47中任一项所述的组合物，其中所述自身免疫性疾病或炎症性疾病选自由以下组成的组：I型糖尿病、多发性硬化症、复发-缓解型多发性硬化症、天疱疮、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、视神经脊髓炎谱系障碍、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、乳糜泻、过敏性哮喘、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、银屑病、葡萄膜炎、干燥综合征、硬皮病、抗磷脂综合征、ANCA相关血管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和僵人综合征。


49.如权利要求48所述的组合物，其中所述自身免疫性疾病或炎症性疾病是多发性硬化症。


50.如权利要求49所述的组合物，其中所述遍在自身抗原或所述第二遍在自身抗原不是衍生自以下的多肽：髓磷脂碱性蛋白、髓磷脂相关糖蛋白、髓磷脂少突胶质细胞蛋白(MOG)、蛋白脂质蛋白、少突胶质细胞髓磷脂寡蛋白、髓磷脂相关的少突胶质细胞碱性蛋白、少突胶质细胞特异性蛋白、热休克蛋白、少突胶质细胞特异性蛋白、NOGOA、糖蛋白Po、外周髓磷脂蛋白22或2’3’-环核苷酸3'-磷酸二酯酶。


51.如权利要求48所述的组合物，其中所述自身免疫性疾病或炎症性疾病是I型糖尿病。


52.如权利要求51所述的组合物或用途，其中所述遍在自身抗原或所述第二遍在自身抗原不是衍生自前胰岛素原、胰岛素原、胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶(IGRP)、谷氨酸脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗·圣塔马尼亚，
申请(专利权)人：乌第有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA