用于鉴定、评价、预防和治疗卵巢癌的核酸分子和蛋白质制造技术

本发明专利技术涉及新发现的与卵巢癌有关的核酸分子和蛋白质。提供了用于检测、表征、预防和治疗人类卵巢癌的组合物、试剂盒和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域为卵巢癌，包括卵巢癌的诊断、表征、处理和治疗。
技术介绍
卵巢癌在全世界人群中引起显著的发病率和死亡率。卵巢癌根据临床和病理学特征分为三类，即上皮卵巢癌(EOC；占西方国家中卵巢癌的90％以上)，生殖细胞瘤(占卵巢癌的大约2-3％)，和间质卵巢癌(占卵巢癌的大约5％；Ozols et al.，1997，Cancer Principles andPractice of Oncology，5thed.，Devita et al.，Eds.pp.1502)。与EOC相比，生殖细胞瘤和间质卵巢癌更容易早期检测和治疗，也即患有这两类卵巢癌的患者有较高/较好的生存率。有许多类型的卵巢肿瘤，其中一些是良性的，另一些是恶性的。治疗(包括非治疗)选择和对患者后果的预测取决于卵巢癌的准确分类。卵巢癌根据癌症起源细胞的类型以及卵巢癌是良性的还是恶性的来命名。公认的组织学肿瘤类型包括，例如，浆液性、粘液性、子宫内膜样和透明细胞肿瘤。另外，卵巢癌也根据公认的分级和分期标准来分类。在I级中，肿瘤组织分化良好。在II级中，肿瘤组织分化中度良好。在III级中，肿瘤组织分化差。该级比I级和II级的预后较差。I期通常限于围绕一侧(IA期)或两侧(IB期)卵巢的囊内，尽管在某些I期(即IC期)癌症中，在腹水、腹膜漂洗液或卵巢表面可以检测到恶性细胞。II期涉及肿瘤从一侧或两侧卵巢向其他骨盆结构扩散或转移。在IIA期中，肿瘤扩散或转移到子宫、输卵管或这两者中。IIB期涉及肿瘤向骨盆的扩散。IIC期是IIA期或IIB期，其中在腹水、腹膜漂洗液或卵巢表面可以检测到恶性细胞。在III期中，肿瘤包括至少一个向小肠或网膜的恶性扩散，形成显微镜下可见(IIIA期)或肉眼可见(直径＜2厘米，IIIB期；直径＞2厘米，IIIC期)大小的骨盆外腹膜植入物，或者已经转移到腹膜后或腹股沟淋巴结(IIIC期的另一个指征)。在IV期中，能够检测到远端(即非腹膜)肿瘤转移。卵巢癌各期的持续时间目前还不知道，但是一般认为各为至少约一年(Richart et al.，1969，Am.J.Obstet.Gynecol.105386)。随着分期提高，预后变差。例如，诊断为I、II、III、IV期卵巢癌的患者的5年存活率分别为80％、57％、25％和8％。尽管卵巢癌是第三大普遍的妇科癌症，但却是妇科癌症中排第一位的死亡原因。卵巢癌的这种不成比例的死亡率是由于早期卵巢癌患者基本上没有症状，并且难以早期诊断卵巢癌。卵巢癌患者最常有非特异性的主诉，如异常阴道出血、胃肠道症状、尿道症状、下腹痛和广泛腹胀。这些患者极少表现副肿瘤性症状或清楚表明其患病的症状。目前，不到约40％的卵巢癌患者表现为I期或II期。当治疗更普遍有效时，如果卵巢癌能够早期检测，该病的处置将显著改善。通过从患者获得常规病史，并对患者进行体检、X线检查及化学和血液学研究，可以部分地诊断卵巢癌。可以指示患者中卵巢癌的血液学检验包括被称为CA125和DF3的蛋白质的血清水平和溶血磷脂酸(LPA)血浆水平的分析。卵巢触诊和超声波技术(尤其包括阴道内超声波和彩色多普勒流动超声波技术)能够帮助检测卵巢肿瘤和从良性卵巢囊肿向卵巢癌的分化。但是，卵巢癌的确诊一般需要对患者行剖腹探查术。可能的卵巢癌检测实验(例如筛查、反射或监测)可以通过大量因素来表征。试验的“灵敏性”是指该试验在卵巢癌患病个体中产生阳性结果的概率。试验的“特异性”是指该试验在未患卵巢癌个体中产生阴性结果的概率。试验的“阳性预测值”(PPV)是真阳性结果(即卵巢癌患者的阳性测定结果)与所有阳性结果(即卵巢癌患者的阳性测定结果+未患卵巢癌的患者的阳性测定结果)的比值。已经估计到，为了使一个试验成为适当人群范围的卵巢癌筛查工具，该试验必须具有至少约为10％的PPV(Rosenthal et al.，1998，Sem.Oncol.25315-325)。因此对于检测患者卵巢癌的筛查试验，具有高灵敏性和高PPV是理想的。监测和反射试验也需要适当的说明。由于已知卵巢癌检测方法的成本、有限的灵敏性和有限的特异性，当前不对普遍人群进行筛查。另外，为了诊断筛查卵巢癌指征阳性患者的卵巢癌而需要行剖腹术限制了普遍人群筛查的需求，因此高于10％的PPV是理想的。现在使用血清CA125水平作为卵巢癌的诊断标志表明该方法的特异性不足以用作普遍筛查方法。使用精细算法来说明从患者中获得的系列回顾标本中的CA125水平提高了该方法的特异性，而没有将卵巢癌检测移至较早阶段(Skakes，1995，Cancer 762004)。为了检测包括卵巢癌在内的妇科癌症而筛查LPA显示大约96％的灵敏性和大约89％的特异性。但是，基于CA125的筛查方法和基于LPA的筛查方法分别受到卵巢癌以外疾病患者血清中存在CA125和LPA的影响。例如，已知血清CA125水平与月经、妊娠、胃肠道疾病和肝病如结肠炎和肝硬化、心包炎、肾病和各种非卵巢恶性肿瘤有关。已知血清LPA受到例如存在非卵巢妇科恶性肿瘤的影响。比当前对CA125和LPA的筛查方法具有更高特异性的卵巢癌筛查方法能够提供对早期卵巢癌的广泛人群的筛查。当前患者中诊断的约60％以上的卵巢癌为III期或IV期癌症。该阶段的治疗主要限于细胞减积术(可行时)和化疗，这两种治疗的目的都在于减慢转移癌的扩散和发展。实际上所有晚期卵巢癌患者现在都进行联合化疗作为主要的治疗，通常是铂类化合物与紫杉类药物联合。反应性患者的中位存活率约为一年。相对于单药治疗，使用诸如阿霉素、环磷酰胺、顺铂、六甲密胺、紫杉醇和氨甲喋呤等药物的联合化疗可以提高这些组的存活率。当前开发的各种化疗剂和治疗方案也已经证明可用于治疗晚期卵巢癌。例如，使用拓扑异构酶I抑制剂topectan，使用氨磷汀使化疗的副作用最小化，以及对具有腹膜植入肿瘤的患者使用腹膜内化疗，已经证明至少有有限的效用。但是，目前III期卵巢癌患者的5年存活率为25％，IV期卵巢癌患者的存活率为8％。总之，检测卵巢癌越早，治疗性干预的侵入性和治疗性干预的副作用就越小。更重要的是，检测癌症越早，卵巢癌患者的存活率和生活质量就越高。因此，迫切需要尽早检测卵巢癌的方法。也需要检测卵巢癌复发的方法，以及预测和监测治疗的效果的方法。进而需要治疗卵巢癌的新治疗方法。本专利技术满足了这些需要。
技术实现思路
本专利技术涉及癌症标志(下文称为“标志”或“本专利技术标志”)，它们在表1中列出。本专利技术提供该标志编码的或相对应的核酸和蛋白质(下文分别称为“标志核酸”和“标志蛋白”)。本专利技术还提供与这些蛋白质和/或蛋白质片段特异性结合的抗体、抗体衍生物和抗体片段。一方面，本专利技术涉及各种与卵巢癌检测和治疗有关的诊断、监测、检验和其他方法。在一个实施方案中，本专利技术提供一种评估患者是否患有卵巢癌或者其发展为卵巢癌的危险是否高于正常的诊断方法，该方法包括如下步骤将本专利技术标志在患者标本中的表达水平与该标志在对照(例如来自未患卵巢癌的患者的标本)中的正常表达水平进行比较。该标志在患者标本中的表达水平显著高于正常水平，是该患者患有卵巢癌或者发展为卵巢癌的危险高于正常的指示。在该诊断方法的一个优选实施方案中，在至少约20％的I期卵巢癌患者、II期卵巢癌患者、III期卵巢癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评估患者是否患有卵巢癌的方法，该方法包括如下步骤：　　　　ａ）测定患者标本中一种标志的表达水平，其中该标志选自表１中所列的标志；　　　　ｂ）测定该标志在未患卵巢癌或未患卵巢肿瘤的对照者标本中的表达水平；和　　　　ｃ）比较该标志在患者标本中与对照者标本中的表达水平，　　　　其中该标志在患者标本与对照者标本中的表达水平的显著性差异是该患者患有乳腺癌的指示。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：威尔逊O恩迪格，唐娜福特，曼朱拉甘纳瓦拉普，卡伦格拉特，塞巴斯蒂安赫尔施，舒布汉吉卡马特卡，约翰E莫纳汉，罗伯特施莱格尔，Y徐，X赵，
申请(专利权)人：千年药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]